抗真菌药物的开发历程与研究进展(1)
摘 要 从20世纪30年代发现灰黄霉素起，抗真菌药物已经历了近70年的发展。其中，两性霉素B作为经典的抗真菌药物，通过新剂型开发改善其毒、副作用获得满意结果；唑类抗真菌药物己广泛用于临床，在抗深部真菌感染方面具有重要价值。20世纪80年代发现的棘白菌素类抗真菌药物由于安全性高且对念珠菌和曲霉有良好的抗菌活性，已逐渐被各种指南推荐用于相关感染治疗的重要药物。
关键词 抗真菌药物 研究与开发 作用机制
中图分类号：R978.5 文献标识码：A 文章编号：1006-1533(2011)07-0326-04
Progress and prospects in research and development of antifungal agents
ZHANG Li1*，ZHANG Yong-xin2**
, 百拇医药
(1. Public Health Clinical Center affiliated to Fudan University，Shanghai，201508；
2. Huashan Hospital affiliated to Fudan University，Shanghai，200040)
ABSTRACT Research work of antifungal agents began in the 1930s when Oxford et al discovered griseofulvin，and had since made much progress in the past 70 years. Efforts were made to reduce the toxicity and side effects of amphotericin B，a classical antifungal agent，by developing new formulation. Azole antifungals have been widely used in clinic，which showed their significance in the treatment of deep fungal infection. Echinocandins which were first found in 1980s have been recommended as preferred medication to moniliasis in many guidelines due to their high safety and good activity against the Candida.
, 百拇医药
KEY WORDS antifungal agents；research progress；action mechanism
随着大量抗菌药物和抗肿瘤药物的广泛使用、器官移植和介入技术的发展、皮质激素和免疫抑制剂的使用增多以及获得性免疫缺陷综合征发病率的逐年上升，真菌感染逐渐增多，抗真菌药物的临床使用也趋明显增多。自1950年发现制霉菌素以来，近60年的抗真菌药物研究不断取得新进展，抗真菌感染药物的可选择范围亦得到相应扩展。抗真菌药物一般以结构和作用机制分类，其中按结构可分为多烯类、唑类、核苷类、丙烯胺类、棘白菌素类以及其它合成抗真菌药物，按作用机制可分为作用于真菌细胞壁、细胞膜或核酸的抗真菌药物。本文回顾抗真菌药物的研究与开发历程，并按结构分类介绍各类抗真菌药物的作用机制、分析各种抗真菌药物的特点和临床地位。
1 多烯类抗真菌药物
多烯类抗真菌药物的发展始于1950年，当时科学家从土壤微生物诺尔斯链霉菌中分离出一种具有抗霉菌活性的四烯物——制霉菌素。制霉菌素对白色念珠菌、新型隐球菌、荚膜组织胞浆菌、皮炎芽生菌[1]和曲霉等均有良好作用，且在皮肤黏膜局部使用无全身吸收。制霉菌素口服几乎全部自粪便排出，对深部真菌感染无治疗作用；注射用药则肾毒性大，不应直接使用。国内生产的制霉菌素片剂主要用于治疗消化道念珠菌病，也可局部使用治疗口腔等浅部真菌感染[2]；国内也生产制霉菌素栓剂和泡腾片，主要用于治疗念珠菌性阴道炎。为减少制霉菌素全身用药的毒性反应，目前正在开发制霉菌素脂质体制剂并已进入了Ⅲ期临床试验[3]。制霉菌素脂质体制剂在降低制霉菌素的肾毒性的同时保留了其抗真菌活性，加之肾组织分布好，对泌尿系统真菌感染治疗可能有优势，临床上采用4 mg/(kg·d)治疗不能耐受两性霉素B或顽固的侵袭性曲霉病取得了较好疗效[4]。
, 百拇医药
同属多烯类抗真菌药物的还有两性霉素B。后者系于1955年从委内瑞拉奥里诺科河谷的结节链霉菌发酵产物中发现的一种七烯化合物，结构类似制霉菌素，但具有更广的抗真菌谱，对多种深部真菌感染相关真菌如白色念珠菌、新型隐球菌、球孢子菌、荚膜组织胞浆菌、皮炎芽生菌和曲霉等都具有良好的抑制作用，高浓度时还有杀菌作用，可用作这些真菌引起的系统性感染首选治疗药物[5]。不过，两性霉素B的显著的毒、副作用限制了其临床应用。为了降低两性霉素B的毒性、同时保留其广谱抗真菌活性，人们开始开发两性霉素B的新剂型：1983年研制成功两性霉素B脂质体制剂，并进行了用于治疗真菌感染的动物模型实验；1988年上市的两性霉素B脂质复合体制剂具有较优的治疗指数。近年来，两性霉素B的新剂型开发又取得了新进展，如两性霉素B胶质分散体和纳米制剂等。临床应用中发现，国产脂质体制剂的质量尚不稳定(可能与脂质体颗粒大小不一有关)，且给药后的不良反应发生率较高，亟待技术攻关以通过提高质量而发挥应有的临床价值。两性霉素B的盐类制剂虽价格不贵、疗效肯定，但须从小剂量开始逐步增量至治疗剂量，治疗严重的深部真菌感染时因不能迅速奏效而致应用受到限制，加之不良反应较多，毒、副作用仍显著，如血液系统毒性反应、肝毒性、肾毒性、心血管系统不良反应、低钾血症、神经系统毒性、输液反应和过敏反应等，临床上很难与两性霉素B脂质体制剂相匹敌。
, 百拇医药
多烯类抗真菌药物可与真菌细胞膜磷脂双分子层上的甾醇物质发生相互作用，导致细胞膜上产生水溶性的孔道，使细胞膜的通透性发生改变，最终导致重要的细胞内容物流失而造成菌体死亡[6]。该类药物在增加真菌细胞膜通透性的同时，也能促进氟胞嘧啶进入真菌细胞，合用具有协同作用。
2 核苷类抗真菌药物
核苷类抗真菌药物有灰黄霉素和氟胞嘧啶。1939年Oxford等从微生物发酵代谢产物中分离得到灰黄霉素，并于1958年开始应用于临床[7]。灰黄霉素的作用机制可能与其结构和鸟嘌呤相似有关，系经竞争性地干扰真菌细胞的DNA合成而抑制其生长的[8]。灰黄霉素对所有皮肤真菌，包括小孢子菌、毛发癣菌和表皮癣菌等均有活性，但念珠菌、隐球菌、曲霉、孢子丝菌和组织胞浆菌等对其不敏感[9]，临床上主要用于头癣、叠瓦癣和手、足甲癣等体表真菌感染的治疗。
1957年Duschinsky发现了抗肿瘤药物氟胞嘧啶，1968年发现其治疗人感染隐球菌有效，之后即用于临床抗真菌治疗。氟胞嘧啶能通过真菌细胞的渗透酶系统进入细胞内，转化为氟尿嘧啶后替代尿嘧啶进入真菌的DNA中，引起真菌RNA遗传密码错误，最终破坏其蛋白质的合成；氟胞嘧啶也能转化为单磷酸5-氟脱氧尿嘧啶而抑制真菌DNA合成[6]。氟胞嘧啶的抗真菌谱较窄，主要对隐球菌属和念珠菌属有活性，且单独使用易诱导耐药，故临床上多与作用于细胞膜的抗真菌药物联合使用。氟胞嘧啶与两性霉素B合用治疗隐球菌脑膜炎时可减少两性霉素B的剂量，从而降低两性霉素B的不良反应；也可联合氟康唑用于隐球菌脑膜炎的维持治疗。氟胞嘧啶口服吸收率高、血药浓度高，临床上多使用其口服制剂，但由于单次剂量大、每日服药次数多，易出现骨髓抑制、胃肠道不适等不良反应，部分患者对该药的耐受性较差。, 百拇医药(张莉 张永信)
关键词 抗真菌药物 研究与开发 作用机制
中图分类号：R978.5 文献标识码：A 文章编号：1006-1533(2011)07-0326-04
Progress and prospects in research and development of antifungal agents
ZHANG Li1*，ZHANG Yong-xin2**
, 百拇医药
(1. Public Health Clinical Center affiliated to Fudan University，Shanghai，201508；
2. Huashan Hospital affiliated to Fudan University，Shanghai，200040)
ABSTRACT Research work of antifungal agents began in the 1930s when Oxford et al discovered griseofulvin，and had since made much progress in the past 70 years. Efforts were made to reduce the toxicity and side effects of amphotericin B，a classical antifungal agent，by developing new formulation. Azole antifungals have been widely used in clinic，which showed their significance in the treatment of deep fungal infection. Echinocandins which were first found in 1980s have been recommended as preferred medication to moniliasis in many guidelines due to their high safety and good activity against the Candida.
, 百拇医药
KEY WORDS antifungal agents；research progress；action mechanism
随着大量抗菌药物和抗肿瘤药物的广泛使用、器官移植和介入技术的发展、皮质激素和免疫抑制剂的使用增多以及获得性免疫缺陷综合征发病率的逐年上升，真菌感染逐渐增多，抗真菌药物的临床使用也趋明显增多。自1950年发现制霉菌素以来，近60年的抗真菌药物研究不断取得新进展，抗真菌感染药物的可选择范围亦得到相应扩展。抗真菌药物一般以结构和作用机制分类，其中按结构可分为多烯类、唑类、核苷类、丙烯胺类、棘白菌素类以及其它合成抗真菌药物，按作用机制可分为作用于真菌细胞壁、细胞膜或核酸的抗真菌药物。本文回顾抗真菌药物的研究与开发历程，并按结构分类介绍各类抗真菌药物的作用机制、分析各种抗真菌药物的特点和临床地位。
1 多烯类抗真菌药物
多烯类抗真菌药物的发展始于1950年，当时科学家从土壤微生物诺尔斯链霉菌中分离出一种具有抗霉菌活性的四烯物——制霉菌素。制霉菌素对白色念珠菌、新型隐球菌、荚膜组织胞浆菌、皮炎芽生菌[1]和曲霉等均有良好作用，且在皮肤黏膜局部使用无全身吸收。制霉菌素口服几乎全部自粪便排出，对深部真菌感染无治疗作用；注射用药则肾毒性大，不应直接使用。国内生产的制霉菌素片剂主要用于治疗消化道念珠菌病，也可局部使用治疗口腔等浅部真菌感染[2]；国内也生产制霉菌素栓剂和泡腾片，主要用于治疗念珠菌性阴道炎。为减少制霉菌素全身用药的毒性反应，目前正在开发制霉菌素脂质体制剂并已进入了Ⅲ期临床试验[3]。制霉菌素脂质体制剂在降低制霉菌素的肾毒性的同时保留了其抗真菌活性，加之肾组织分布好，对泌尿系统真菌感染治疗可能有优势，临床上采用4 mg/(kg·d)治疗不能耐受两性霉素B或顽固的侵袭性曲霉病取得了较好疗效[4]。
, 百拇医药
同属多烯类抗真菌药物的还有两性霉素B。后者系于1955年从委内瑞拉奥里诺科河谷的结节链霉菌发酵产物中发现的一种七烯化合物，结构类似制霉菌素，但具有更广的抗真菌谱，对多种深部真菌感染相关真菌如白色念珠菌、新型隐球菌、球孢子菌、荚膜组织胞浆菌、皮炎芽生菌和曲霉等都具有良好的抑制作用，高浓度时还有杀菌作用，可用作这些真菌引起的系统性感染首选治疗药物[5]。不过，两性霉素B的显著的毒、副作用限制了其临床应用。为了降低两性霉素B的毒性、同时保留其广谱抗真菌活性，人们开始开发两性霉素B的新剂型：1983年研制成功两性霉素B脂质体制剂，并进行了用于治疗真菌感染的动物模型实验；1988年上市的两性霉素B脂质复合体制剂具有较优的治疗指数。近年来，两性霉素B的新剂型开发又取得了新进展，如两性霉素B胶质分散体和纳米制剂等。临床应用中发现，国产脂质体制剂的质量尚不稳定(可能与脂质体颗粒大小不一有关)，且给药后的不良反应发生率较高，亟待技术攻关以通过提高质量而发挥应有的临床价值。两性霉素B的盐类制剂虽价格不贵、疗效肯定，但须从小剂量开始逐步增量至治疗剂量，治疗严重的深部真菌感染时因不能迅速奏效而致应用受到限制，加之不良反应较多，毒、副作用仍显著，如血液系统毒性反应、肝毒性、肾毒性、心血管系统不良反应、低钾血症、神经系统毒性、输液反应和过敏反应等，临床上很难与两性霉素B脂质体制剂相匹敌。
, 百拇医药
多烯类抗真菌药物可与真菌细胞膜磷脂双分子层上的甾醇物质发生相互作用，导致细胞膜上产生水溶性的孔道，使细胞膜的通透性发生改变，最终导致重要的细胞内容物流失而造成菌体死亡[6]。该类药物在增加真菌细胞膜通透性的同时，也能促进氟胞嘧啶进入真菌细胞，合用具有协同作用。
2 核苷类抗真菌药物
核苷类抗真菌药物有灰黄霉素和氟胞嘧啶。1939年Oxford等从微生物发酵代谢产物中分离得到灰黄霉素，并于1958年开始应用于临床[7]。灰黄霉素的作用机制可能与其结构和鸟嘌呤相似有关，系经竞争性地干扰真菌细胞的DNA合成而抑制其生长的[8]。灰黄霉素对所有皮肤真菌，包括小孢子菌、毛发癣菌和表皮癣菌等均有活性，但念珠菌、隐球菌、曲霉、孢子丝菌和组织胞浆菌等对其不敏感[9]，临床上主要用于头癣、叠瓦癣和手、足甲癣等体表真菌感染的治疗。
1957年Duschinsky发现了抗肿瘤药物氟胞嘧啶，1968年发现其治疗人感染隐球菌有效，之后即用于临床抗真菌治疗。氟胞嘧啶能通过真菌细胞的渗透酶系统进入细胞内，转化为氟尿嘧啶后替代尿嘧啶进入真菌的DNA中，引起真菌RNA遗传密码错误，最终破坏其蛋白质的合成；氟胞嘧啶也能转化为单磷酸5-氟脱氧尿嘧啶而抑制真菌DNA合成[6]。氟胞嘧啶的抗真菌谱较窄，主要对隐球菌属和念珠菌属有活性，且单独使用易诱导耐药，故临床上多与作用于细胞膜的抗真菌药物联合使用。氟胞嘧啶与两性霉素B合用治疗隐球菌脑膜炎时可减少两性霉素B的剂量，从而降低两性霉素B的不良反应；也可联合氟康唑用于隐球菌脑膜炎的维持治疗。氟胞嘧啶口服吸收率高、血药浓度高，临床上多使用其口服制剂，但由于单次剂量大、每日服药次数多，易出现骨髓抑制、胃肠道不适等不良反应，部分患者对该药的耐受性较差。, 百拇医药(张莉 张永信)