药物性肝损害诊断原则与治疗方法(1)
俗话说“是药三分毒”，药品在治疗疾病的同时，不可避免地也会引起不良反应，严重时甚至危及生命。因此，了解药品不良反应信息已逐渐成为医药工作者的迫切需求。《上海医药》一直以“推进临床合理用药”为己任，不断开拓创新，希望以更为集中、实用的内容宣传安全、合理的用药知识。开设“杜博士专栏”是杂志的又一次新尝试，通过与上海市药品不良反应监测中心合作，依托以杜文民博士为骨干的一批专业人员，面向社会进行药品不良反应知识的宣传，介绍一些基层医药专业人员关心的药品不良反应难点、热点，也欢迎大家来信咨询互动。互动邮箱：shppa@shppa.net (来信请注明“‘杜博士专栏’收”)。
中图分类号：R975.5 文献标识码：C 文章编号：1006-1533(2011)07-0330-04
近年来，由于新药和新制剂的大量涌现，药物的使用日趋广泛，不良反应亦随之增多，出现了“阿斯匹林肝”、“马兜铃酸肝”等一系列药物性肝损害。据有关统计，内科住院病人中有1.7%～4.5%是属于药源性疾病，住院病人用药后发生不良反应者占l0%～l5%，药物反应的病死率高达13%。这不能不引起我们的警惕。为了避免给病人带来损失，必须以二分法来正确对待药物，权衡其“有利”和“有弊”两个方面，使之能更好地为人民健康服务。
肝脏是药物的重要解毒器官，许多药物可能通过过敏反应或直接作用而对肝脏造成损害。本文对一些较常用的药物引起的肝损害方式及其诊疗作一简述。
1 药源性肝损害的类型
药物引起的肝损害按其临床特征，可分为急性肝损害和慢性肝损害两大类。急性肝损害引起的黄疸，根据其组织学上的改变，大致可分成肝细胞毒型、胆汁郁积型和同时具有两者特征的混合型三种类型。
肝细胞毒型肝损害在组织学上可呈现肝坏死型变化和肝脂肪变性型变化。肝坏死型变化能由异烟肼引起，表现为肝细胞性黄疸，血清转氨酶值显著升高，而碱性磷酸酶值则往往仅有中度升高，征候类似于病毒性肝炎，很大一部分病例可导致肝衰竭和死亡。肝脂肪变性型变化可见于大剂量四环素注射后，组织学上改变以及临床和生化特征均类似于妊娠急性脂肪肝，肝细胞内充满脂肪小滴，中度黄疸，血清转氨酶值中度升高，可导致死亡。
胆汁郁积型肝损害类似于阻塞性黄疸，主要特征是黄疸和搔痒，血清转氨酶值中度升高。氯丙嗪等药物引起的胆汁郁积型肝损害常伴发门脉炎症(肝小管性黄疽)，碱性磷酸酶值常升高3倍以上；而同化类固醇和避孕药引起的轻度胆汁郁积，碱性磷酸酶值仅升高1～2倍。
肝损害类型与预后有明显关系。例如，在混合型肝损害中，肝细胞毒型成分比例越大，损害就越严重，可能导致肝衰竭和预计到的死亡；反之，如果胆汁郁积型成分所占比重大，则较少导致肝衰竭。
除上述急性肝损害外，有些药物(如异烟肼、甲基多巴、双醋酚汀和磺胺类药物等)可引起类似于慢性活动性肝炎的慢性肝损害，并能导致肝硬化，肝硬化类型包括脂肪性肝硬化(如长期应用甲氨蝶呤引起的)、类似于原发性胆汁性肝硬化(如氯丙嗪、甲磺丁脲引起的)和由于肝静脉栓塞引起的充血性肝硬化(如避孕药、类固醇引起的)等。
2 诊断原则
一般诊断原则包括：
1)鉴于药物引起的肝损害日趋增加，凡黄疸病人，均应详细询问用药史，寻找药物引起肝损害的依据。如果服药病人肝损害符合药物引起的三种类型：肝细胞毒型、胆汁郁积型和混合型，即可做出药源性肝损害的初步诊断。假使病人伴有皮疹、发热和嗜伊红细胞增多，则药源性肝损害的可能性更大；但缺乏这些特征时，并不能完全排除这一诊断。
2)注意将药物引起的肝细胞毒型损害与病毒性肝炎相鉴别。应根据流行病学环境和血清学研究排除病毒性乙型肝炎，并详细询问已知可引起肝细胞毒型损害的用药史。
3)药物引起的胆汁郁积型黄疸和肝外阻塞性黄疸的鉴别诊断可能是困难的。凡有明显的阻塞性黄疸的病人，特别是哪些主诉有皮疹、发热或嗜伊红细胞增多的病人，应仔细询问所用过的药物。如果肝脏活组织检查发现有胆汁郁积并伴有大量嗜伊红细胞浸润的门脉区炎症，则有可能确立药源性黄疸的诊断。
4)采用小剂量有关药物进行激发试验对诊断药源性肝功能障碍或高胆红素血症有重要参考价值。在应用小剂量受试药物前后3 d中应注意对病人加强观察，进行血清碱性磷酸酶、血清转氨酶和胆红素值的检测；但这些生化指标未见异常时并不能完全排除药源性肝损害的诊断，因为即使由典型药物引起的黄疸(如氯丙嗪性黄疸)也只有40%～60%的病人在采用试验量的氯丙嗪后会导致肝功能障碍的复发，而某些药物只有在重复给药并经过稍长时间(1～2周)后才能引起肝损害。采用小剂量受试药物进行激发试验因用药期短、仅需1 d，故对胆汁郁积型肝损害病人是比较安全的。但是，为了保证病人健康，这一试验仍宜慎用。对巳知可引起肝细胞毒型损害的药物，则应避免采用药物激发试验，以防加剧肝损害。
3 治疗原则
总的来说，治疗药源性肝细胞性黄疸的原则与治疗其它肝病的原则基本相同，所不同者是应立即停用估计对肝脏有害的药物。其它治疗原则包括：
1)给予高能饮食，每天热量约3 000 cal、蛋白质 70～100 g、碳水化合物400～500 g。
2)嗜睡和精神紊乱等临近昏迷症状的出现，预示肝功能衰竭，治疗时要严加注意。凝血酶原时间延长或血胆红素值超过20 mg/100 mL时，说明预后不佳。此时应严格限制或停进蛋白质几天，补充维生素并加服新霉素或乳果糖等进行降低血氨处理，给予牛黄丸、至宝丹或苏合香丸。
3)肝昏迷病人的治疗包括静脉注射葡萄糖以维持能量和防止低血糖、严密监护体液和酸碱平衡、作降血氨处理、给予参附汤或大剂量糖皮质激素。考虑到药物或病毒性肝炎引起的暴发性肝功能衰竭尚无特效疗法，可试用炭末吸附、换血疗法和体外透析疗法等。
4)上述处理原则亦适用于肝小管性黄疸，尽管后者导致肝功能衰竭少见。如果黄疸加重和瘙痒严重，应用糖皮质激素或消胆胺酯可减轻症状，但糖皮质激素并不能明显改变肝小管性黄疸的消退速率。
5)药物治疗用苦参素葡萄糖注射液600 mg(100 mL)静脉滴注、硫普罗宁200 mg加入10%葡萄糖液250 mL中静脉滴注，均为每日1次，用药30 d。治疗后临床症状、肝功能均有改善，胆红素、谷丙转氨酶(ALT)、γ-谷氨酰转肽酶(GGT)、碱性磷酸脢的降低及白蛋白的升高明显，可作为药物性肝损害治疗的理想药物[1]。此外，在口服护肝片肌苷和肝泰乐及静脉滴注能量等基础上加用甘利欣150 mg静滴、每日1次，能有效降低血清丙氨酸转氨酶及总胆红素，使肝功能迅速恢复正常[2]。
4 几类常见药物性肝损害的药物治疗方法
4.1 抗结核药物
4.1.1 预防用药
在抗结核治疗基础上，配合百合固金汤加减治疗：百合、生地、熟地各20 g，百部、麦冬、山药、太子参各15 g，玄参、川贝母、桔梗、当归各10 g，白芍12 g，甘草6 g。阴虚火旺型加知母10 g，黄柏、银柴胡各12 g，地骨皮15 g；气阴两虚型加党参、黄芪各30 g，炙甘草10 g；阴阳两虚型加人参、紫河车、龟板各10 g。每天1剂，水煎分2次服，连服3个月，肝损伤发生率明显降低[3]。
在应用抗结核短程化疗方案的同时给服补脾养肺保肝汤：北沙参、玉竹、茯苓、白术、白芍各12 g，鸡内金l0 g，谷麦芽、百部各15 g，柴胡6 g，五味子5 g，半枝莲20 g。每天1剂，水煎服，半个月为1疗程，可连服1～2个疗程。随证加减：痰湿重加陈皮、法半夏；咳嗽多痰加桑白皮、鱼腥草、川贝母；痰中带血加丹皮、仙鹤草；口咽干燥加鲜石斛、天花粉；发现肝功能异常者加虎杖、制军。结果显示，强化治疗期的肝损害发生率仅2.2%，效果理想[4]。, 百拇医药
中图分类号：R975.5 文献标识码：C 文章编号：1006-1533(2011)07-0330-04
近年来，由于新药和新制剂的大量涌现，药物的使用日趋广泛，不良反应亦随之增多，出现了“阿斯匹林肝”、“马兜铃酸肝”等一系列药物性肝损害。据有关统计，内科住院病人中有1.7%～4.5%是属于药源性疾病，住院病人用药后发生不良反应者占l0%～l5%，药物反应的病死率高达13%。这不能不引起我们的警惕。为了避免给病人带来损失，必须以二分法来正确对待药物，权衡其“有利”和“有弊”两个方面，使之能更好地为人民健康服务。
肝脏是药物的重要解毒器官，许多药物可能通过过敏反应或直接作用而对肝脏造成损害。本文对一些较常用的药物引起的肝损害方式及其诊疗作一简述。
1 药源性肝损害的类型
药物引起的肝损害按其临床特征，可分为急性肝损害和慢性肝损害两大类。急性肝损害引起的黄疸，根据其组织学上的改变，大致可分成肝细胞毒型、胆汁郁积型和同时具有两者特征的混合型三种类型。
肝细胞毒型肝损害在组织学上可呈现肝坏死型变化和肝脂肪变性型变化。肝坏死型变化能由异烟肼引起，表现为肝细胞性黄疸，血清转氨酶值显著升高，而碱性磷酸酶值则往往仅有中度升高，征候类似于病毒性肝炎，很大一部分病例可导致肝衰竭和死亡。肝脂肪变性型变化可见于大剂量四环素注射后，组织学上改变以及临床和生化特征均类似于妊娠急性脂肪肝，肝细胞内充满脂肪小滴，中度黄疸，血清转氨酶值中度升高，可导致死亡。
胆汁郁积型肝损害类似于阻塞性黄疸，主要特征是黄疸和搔痒，血清转氨酶值中度升高。氯丙嗪等药物引起的胆汁郁积型肝损害常伴发门脉炎症(肝小管性黄疽)，碱性磷酸酶值常升高3倍以上；而同化类固醇和避孕药引起的轻度胆汁郁积，碱性磷酸酶值仅升高1～2倍。
肝损害类型与预后有明显关系。例如，在混合型肝损害中，肝细胞毒型成分比例越大，损害就越严重，可能导致肝衰竭和预计到的死亡；反之，如果胆汁郁积型成分所占比重大，则较少导致肝衰竭。
除上述急性肝损害外，有些药物(如异烟肼、甲基多巴、双醋酚汀和磺胺类药物等)可引起类似于慢性活动性肝炎的慢性肝损害，并能导致肝硬化，肝硬化类型包括脂肪性肝硬化(如长期应用甲氨蝶呤引起的)、类似于原发性胆汁性肝硬化(如氯丙嗪、甲磺丁脲引起的)和由于肝静脉栓塞引起的充血性肝硬化(如避孕药、类固醇引起的)等。
2 诊断原则
一般诊断原则包括：
1)鉴于药物引起的肝损害日趋增加，凡黄疸病人，均应详细询问用药史，寻找药物引起肝损害的依据。如果服药病人肝损害符合药物引起的三种类型：肝细胞毒型、胆汁郁积型和混合型，即可做出药源性肝损害的初步诊断。假使病人伴有皮疹、发热和嗜伊红细胞增多，则药源性肝损害的可能性更大；但缺乏这些特征时，并不能完全排除这一诊断。
2)注意将药物引起的肝细胞毒型损害与病毒性肝炎相鉴别。应根据流行病学环境和血清学研究排除病毒性乙型肝炎，并详细询问已知可引起肝细胞毒型损害的用药史。
3)药物引起的胆汁郁积型黄疸和肝外阻塞性黄疸的鉴别诊断可能是困难的。凡有明显的阻塞性黄疸的病人，特别是哪些主诉有皮疹、发热或嗜伊红细胞增多的病人，应仔细询问所用过的药物。如果肝脏活组织检查发现有胆汁郁积并伴有大量嗜伊红细胞浸润的门脉区炎症，则有可能确立药源性黄疸的诊断。
4)采用小剂量有关药物进行激发试验对诊断药源性肝功能障碍或高胆红素血症有重要参考价值。在应用小剂量受试药物前后3 d中应注意对病人加强观察，进行血清碱性磷酸酶、血清转氨酶和胆红素值的检测；但这些生化指标未见异常时并不能完全排除药源性肝损害的诊断，因为即使由典型药物引起的黄疸(如氯丙嗪性黄疸)也只有40%～60%的病人在采用试验量的氯丙嗪后会导致肝功能障碍的复发，而某些药物只有在重复给药并经过稍长时间(1～2周)后才能引起肝损害。采用小剂量受试药物进行激发试验因用药期短、仅需1 d，故对胆汁郁积型肝损害病人是比较安全的。但是，为了保证病人健康，这一试验仍宜慎用。对巳知可引起肝细胞毒型损害的药物，则应避免采用药物激发试验，以防加剧肝损害。
3 治疗原则
总的来说，治疗药源性肝细胞性黄疸的原则与治疗其它肝病的原则基本相同，所不同者是应立即停用估计对肝脏有害的药物。其它治疗原则包括：
1)给予高能饮食，每天热量约3 000 cal、蛋白质 70～100 g、碳水化合物400～500 g。
2)嗜睡和精神紊乱等临近昏迷症状的出现，预示肝功能衰竭，治疗时要严加注意。凝血酶原时间延长或血胆红素值超过20 mg/100 mL时，说明预后不佳。此时应严格限制或停进蛋白质几天，补充维生素并加服新霉素或乳果糖等进行降低血氨处理，给予牛黄丸、至宝丹或苏合香丸。
3)肝昏迷病人的治疗包括静脉注射葡萄糖以维持能量和防止低血糖、严密监护体液和酸碱平衡、作降血氨处理、给予参附汤或大剂量糖皮质激素。考虑到药物或病毒性肝炎引起的暴发性肝功能衰竭尚无特效疗法，可试用炭末吸附、换血疗法和体外透析疗法等。
4)上述处理原则亦适用于肝小管性黄疸，尽管后者导致肝功能衰竭少见。如果黄疸加重和瘙痒严重，应用糖皮质激素或消胆胺酯可减轻症状，但糖皮质激素并不能明显改变肝小管性黄疸的消退速率。
5)药物治疗用苦参素葡萄糖注射液600 mg(100 mL)静脉滴注、硫普罗宁200 mg加入10%葡萄糖液250 mL中静脉滴注，均为每日1次，用药30 d。治疗后临床症状、肝功能均有改善，胆红素、谷丙转氨酶(ALT)、γ-谷氨酰转肽酶(GGT)、碱性磷酸脢的降低及白蛋白的升高明显，可作为药物性肝损害治疗的理想药物[1]。此外，在口服护肝片肌苷和肝泰乐及静脉滴注能量等基础上加用甘利欣150 mg静滴、每日1次，能有效降低血清丙氨酸转氨酶及总胆红素，使肝功能迅速恢复正常[2]。
4 几类常见药物性肝损害的药物治疗方法
4.1 抗结核药物
4.1.1 预防用药
在抗结核治疗基础上，配合百合固金汤加减治疗：百合、生地、熟地各20 g，百部、麦冬、山药、太子参各15 g，玄参、川贝母、桔梗、当归各10 g，白芍12 g，甘草6 g。阴虚火旺型加知母10 g，黄柏、银柴胡各12 g，地骨皮15 g；气阴两虚型加党参、黄芪各30 g，炙甘草10 g；阴阳两虚型加人参、紫河车、龟板各10 g。每天1剂，水煎分2次服，连服3个月，肝损伤发生率明显降低[3]。
在应用抗结核短程化疗方案的同时给服补脾养肺保肝汤：北沙参、玉竹、茯苓、白术、白芍各12 g，鸡内金l0 g，谷麦芽、百部各15 g，柴胡6 g，五味子5 g，半枝莲20 g。每天1剂，水煎服，半个月为1疗程，可连服1～2个疗程。随证加减：痰湿重加陈皮、法半夏；咳嗽多痰加桑白皮、鱼腥草、川贝母；痰中带血加丹皮、仙鹤草；口咽干燥加鲜石斛、天花粉；发现肝功能异常者加虎杖、制军。结果显示，强化治疗期的肝损害发生率仅2.2%，效果理想[4]。, 百拇医药
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