制药企业遵循GAMP5的计算机化系统验证实践探讨
摘 要 以上海信谊药厂有限公司制药二厂对药品生产全程质量监控在线、实时技术平台进行计算机化系统验证的实际案例探讨中国制药企业遵循GAMP5执行计算机化系统验证的可行性和具体实践方法。
关键词 计算机化系统验证 GAMP5 GMP
中图分类号：R951 文献标识码：C 文章编号：1006-1533(2011)08-0403-03
随着中国医药行业信息化的发展，计算机化系统在药品生产过程中的应用不断增多，制药企业和相关软件厂商运用信息技术和系统控制技术提升生产效率和改进生产质量管理成为医药行业计算机化系统应用的重要方向之一。这样，如何对计算机化系统进行有效地验证就成为制药企业质量管理体系中的重要环节 ，也是质量保证部门和信息技术部门面临的新课题。若无法对计算机化系统进行有效地验证，必然阻碍信息技术在医药行业中的应用和推广。虽然国际上存在业界认可的计算机化系统验证指南，如国际制药工程协会(ISPE)的良好自动化生产实践指南(GAMP)以及针对计算机化系统验证的特别法规，如美国FDA的21CRF Part11，但目前国内制药企业在计算机化系统验证方面的实际案例较为缺乏，国内制药企业在执行计算机化系统验证中存在较多的困惑，而且国家食品药品监督管理局已在《药品生产质量管理规范(2010年修订)》(GMP)中第一次将计算机化的仓库管理系统和其他相关计算机软件的变更纳入变更控制范畴要求。本文通过描述上海信谊药厂有限公司制药二厂(简称信谊二厂)对药品生产全程质量监控在线、实时技术平台进行计算机化系统验证的过程，探讨中国制药企业遵循GAMP5执行计算机化系统验证的可行性和具体实践方法。
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1 计算机化系统验证项目的背景
药品生产全程质量监控在线、实时技术平台是信谊二厂根据本厂药品生产管理流程的业务需求开发实施的计算机应用系统，用于对药品生产全过程进行监控。系统还采用RFID对物料进行识别和追踪，并利用应用系统的控制功能进行生产过程控制，以电子记录的形式创建和维护生产记录，确保生产记录的真实性、准确性和完整性。系统成功实施后，信谊二厂管理层决定对该计算机化系统进行验证，证明系统同时满足信谊二厂的生产业务需求和国家新版GMP的法规要求，并且能够长期稳定运行，通过计算机化系统验证，将系统纳入企业的质量管理体系，代替原有的人工控制和原始生产记录，使信息技术应用的价值最大化。同时，也为中国制药企业进行计算机化系统验证提供一个具有可操作性的成功案例。
2 计算机化系统验证过程
信谊二厂的计算机化系统验证方法遵循国际制药工程协会(ISPE)的良好自动化生产实践指南第五版(GAMP5)的V模型和美国FDA的21CRF Part11的要求。该模型是使系统在整个生命周期实现合规与符合预定用途的通用方法，其将验证过程分为规范阶段和验证阶段，构成V字，同时根据计算机化系统的分类，在规范阶段和验证阶段分别执行特定的验证活动。 药品生产全程质量监控在线、实时技术平台属于可配置软件产品，根据GAMP指南，在规范阶段需按顺序建立用户需求规范、功能规范和配置(设计)规范，在验证阶段按顺序进行安装确认、运行确认和性能确认，分别用于验证对应的规范得到满足。该项目包含的验证活动的V模型见图1。
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2.1 风险评估
GAMP5指南提出了质量风险管理的概念，要求将风险管理贯穿于从系统设计至系统引退的整个计算计划系统的生命周期中。验证项目采取了基于风险的验证方法，其风险管理的活动包括以下几个步骤：1) 在制定验证项目计划前，实施最初的风险评估，用于识别系统受监管的法规并确定验证范围。验证团队通过供应商审计和业务访谈的形式完成了初步风险评估。2)在建立功能规范后，实施功能性风险评估，从法规、业务、技术角度评估各项系统功能的风险水平。由验证团队和业务部门骨干通过风险评估问卷的形式共同完成功能性风险评估。3)在验证阶段，根据各项系统功能的风险水平，采取相应的测试方法，从而将风险管理贯穿于整个验证过程。
2.2 执行规范阶段的验证活动
在规范阶段，需依次建立用户需求规范、功能需求规范和配置(设计)规范文档。为了识别系统的用户需求，验证团队先对系统支持的业务流程进行了梳理，编制了详细的业务流程图，并在业务流程图中标注由系统功能执行的步骤。在业务流程图的基础上，由业务部门的流程负责人对用户需求进行识别，可保证用户需求的完整性。识别用户需求时，必须同时考虑业务需求和法规需求。书面记录每一个识别出的用户需求形成用户需求规范。对每一个用户需求规范，由系统开发人员继续编写功能需求规范和配置(设计)需求规范，以记录系统功能和软件配置(设计)的规范要求，形成功能需求文档和配置(设计)需求规范文档。规范文档需在进入验证阶段前，依次由验证主管进行复核和审批。规范文档中记录的需求，将作为验证阶段编制验证测试脚本的依据，每一个识别出的需求，都将能够被追溯到特定的测试案例，同时，也是判断测试结果通过与否的衡量标准。表1是一个针对某系统功能的用户需求、功能需求和设计需求规范的完整实例。
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2.3 执行验证阶段的验证活动
验证阶段的验证活动分为依次执行的安装确认、运行确认和性能确认。安装确认的目的是证明系统是按照书面的、预先已批准的规范进行安装的。验证内容包括软、硬件的安装和配置。运行确认的目的是证明系统在规定的运行范围内，是按照书面的、预先已批准的规范运行的。性能确认的目的是证明系统在业务流程和运行环境范围内，能够按照书面的、预先已批准的规范正确执行所要求的流程活动。
对于每项确认都包括：1)编写确认协议，在确认协议中定义测试范围，测试流程(包括测试偏差处理的流程)，参与测试人员的职责。由验证主管批准确认协议。2)编写测试实例，根据在规范阶段识别的需求及其风险水平编写测试实例和测试脚本。由验证主管批准测试实例和脚本。3)执行测试，记录测试结果，对于发生的测试偏差进行记录，分析，确定处理解决方案(比如变更系统和重新测试)。由验证主管批准测试结果。4)对测试文档进行归档，编写确认报告。最后由验证主管批准确认报告。
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2.4 验证总结
验证阶段的活动完成后，验证团队对所有的验证文档进行整理归档，并编制验证总结报告。验证总结报告需陈述所有验证活动的执行情况和执行结果，记录系统存在的缺陷和限制，并提供计算机化系统验证的结论。
3 计算机化系统验证项目的体会
通过在本计算机化系统验证项目中对遵循GAMP5的验证方法进行探索，验证团队证明了该方法在中国医药企业是具有可操作性的，并在验证项目中形成了一套适用于本企业的验证文档模板。
通过此验证项目的实施，我们体会到：
1)应建立跨部门的协作团队。 计算机化系统验证是一项专业性较强的活动，其验证的对象是包括计算机系统和受控的流程在内的计算机化系统的整体，需要验证团队拥有验证理论、业务流程、信息技术、GMP法规甚至软件开发等领域的综合知识技能。目前国内医药企业极少拥有能进行计算机化系统验证的专门团队，因此，为验证项目建立跨部门的协作团队非常重要。跨部门组成的验证团队应包含质量保证、信息技术、各业务部门流程负责人和业务骨干，验证团队成员进行跨部门协作，并由企业执行决策层的高级管理人员领导验证项目，以保障验证项目的顺利推进。
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2)注重项目管理。 计算机化系统验证项目涉及的部门和参与人员的角色较多，沟通需求频繁，对验证活动执行的时间和顺序要求高，多数国内医药企业在计算机化系统验证领域又缺少实践经验，这对验证项目管理的水平提出了较高的要求。信谊二厂验证团队在项目全程严格执行了多方人员出席的周例会制度，出现问题及时沟通，及时解决。使用编制项目滚动计划、问题跟踪表等项目管理工具和技术，保证了各项验证活动按时、按标准完成。
3)借助外部专家的经验。探索遵循GAMP5的计算机化系统验证方法在中国医药企业的实践是一个较新的课题，目前国内拥有该领域专业技能和实践经验的人才较为缺乏。聘请在国内外计算机化系统验证领域具有丰富经验的验证顾问是现阶段十分必要的，这样做即降低了项目风险，同时也促进了企业验证团队的成长。
4 结语
信谊二厂通过对药品生产全程质量监控在线、实时技术平台计算机化系统验证项目进行的探索，证明了遵循GAMP5的计算机化系统验证方法在中国医药企业是具有可操作性的。在医药企业推进信息化是提升行业生产效率和改进生产质量管理的有效途径，而计算机化系统验证使得应用信息技术和系统控制取代原有的手工控制成为可能。同时，也在实施过程中产生以下几点思考供同行借鉴：1)计算机化系统设计实施过程中不仅要对系统需求有充分认识，也需要对软件开发实施商进行包括实施方法和质量保证体系在内的供应商审计。企业应当在系统开发实施之初就同步开始计算机化系统验证工作，尽量采取前瞻性验证的方法。在系统开发实施过程中提前识别风险，避免在验证阶段付出高额成本进行解决。2)计算机化系统验证应存在于系统的完整生命周期，而并非孤立存在的项目，在对系统验证后，企业需要对系统运营维护中发生的变更持续应用计算机化系统验证方法，以保证系统处于验证状态。
(收稿日期：2011-07-12), 百拇医药(曾英 王悦丰)
关键词 计算机化系统验证 GAMP5 GMP
中图分类号：R951 文献标识码：C 文章编号：1006-1533(2011)08-0403-03
随着中国医药行业信息化的发展，计算机化系统在药品生产过程中的应用不断增多，制药企业和相关软件厂商运用信息技术和系统控制技术提升生产效率和改进生产质量管理成为医药行业计算机化系统应用的重要方向之一。这样，如何对计算机化系统进行有效地验证就成为制药企业质量管理体系中的重要环节 ，也是质量保证部门和信息技术部门面临的新课题。若无法对计算机化系统进行有效地验证，必然阻碍信息技术在医药行业中的应用和推广。虽然国际上存在业界认可的计算机化系统验证指南，如国际制药工程协会(ISPE)的良好自动化生产实践指南(GAMP)以及针对计算机化系统验证的特别法规，如美国FDA的21CRF Part11，但目前国内制药企业在计算机化系统验证方面的实际案例较为缺乏，国内制药企业在执行计算机化系统验证中存在较多的困惑，而且国家食品药品监督管理局已在《药品生产质量管理规范(2010年修订)》(GMP)中第一次将计算机化的仓库管理系统和其他相关计算机软件的变更纳入变更控制范畴要求。本文通过描述上海信谊药厂有限公司制药二厂(简称信谊二厂)对药品生产全程质量监控在线、实时技术平台进行计算机化系统验证的过程，探讨中国制药企业遵循GAMP5执行计算机化系统验证的可行性和具体实践方法。
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1 计算机化系统验证项目的背景
药品生产全程质量监控在线、实时技术平台是信谊二厂根据本厂药品生产管理流程的业务需求开发实施的计算机应用系统，用于对药品生产全过程进行监控。系统还采用RFID对物料进行识别和追踪，并利用应用系统的控制功能进行生产过程控制，以电子记录的形式创建和维护生产记录，确保生产记录的真实性、准确性和完整性。系统成功实施后，信谊二厂管理层决定对该计算机化系统进行验证，证明系统同时满足信谊二厂的生产业务需求和国家新版GMP的法规要求，并且能够长期稳定运行，通过计算机化系统验证，将系统纳入企业的质量管理体系，代替原有的人工控制和原始生产记录，使信息技术应用的价值最大化。同时，也为中国制药企业进行计算机化系统验证提供一个具有可操作性的成功案例。
2 计算机化系统验证过程
信谊二厂的计算机化系统验证方法遵循国际制药工程协会(ISPE)的良好自动化生产实践指南第五版(GAMP5)的V模型和美国FDA的21CRF Part11的要求。该模型是使系统在整个生命周期实现合规与符合预定用途的通用方法，其将验证过程分为规范阶段和验证阶段，构成V字，同时根据计算机化系统的分类，在规范阶段和验证阶段分别执行特定的验证活动。 药品生产全程质量监控在线、实时技术平台属于可配置软件产品，根据GAMP指南，在规范阶段需按顺序建立用户需求规范、功能规范和配置(设计)规范，在验证阶段按顺序进行安装确认、运行确认和性能确认，分别用于验证对应的规范得到满足。该项目包含的验证活动的V模型见图1。
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2.1 风险评估
GAMP5指南提出了质量风险管理的概念，要求将风险管理贯穿于从系统设计至系统引退的整个计算计划系统的生命周期中。验证项目采取了基于风险的验证方法，其风险管理的活动包括以下几个步骤：1) 在制定验证项目计划前，实施最初的风险评估，用于识别系统受监管的法规并确定验证范围。验证团队通过供应商审计和业务访谈的形式完成了初步风险评估。2)在建立功能规范后，实施功能性风险评估，从法规、业务、技术角度评估各项系统功能的风险水平。由验证团队和业务部门骨干通过风险评估问卷的形式共同完成功能性风险评估。3)在验证阶段，根据各项系统功能的风险水平，采取相应的测试方法，从而将风险管理贯穿于整个验证过程。
2.2 执行规范阶段的验证活动
在规范阶段，需依次建立用户需求规范、功能需求规范和配置(设计)规范文档。为了识别系统的用户需求，验证团队先对系统支持的业务流程进行了梳理，编制了详细的业务流程图，并在业务流程图中标注由系统功能执行的步骤。在业务流程图的基础上，由业务部门的流程负责人对用户需求进行识别，可保证用户需求的完整性。识别用户需求时，必须同时考虑业务需求和法规需求。书面记录每一个识别出的用户需求形成用户需求规范。对每一个用户需求规范，由系统开发人员继续编写功能需求规范和配置(设计)需求规范，以记录系统功能和软件配置(设计)的规范要求，形成功能需求文档和配置(设计)需求规范文档。规范文档需在进入验证阶段前，依次由验证主管进行复核和审批。规范文档中记录的需求，将作为验证阶段编制验证测试脚本的依据，每一个识别出的需求，都将能够被追溯到特定的测试案例，同时，也是判断测试结果通过与否的衡量标准。表1是一个针对某系统功能的用户需求、功能需求和设计需求规范的完整实例。
, 百拇医药
2.3 执行验证阶段的验证活动
验证阶段的验证活动分为依次执行的安装确认、运行确认和性能确认。安装确认的目的是证明系统是按照书面的、预先已批准的规范进行安装的。验证内容包括软、硬件的安装和配置。运行确认的目的是证明系统在规定的运行范围内，是按照书面的、预先已批准的规范运行的。性能确认的目的是证明系统在业务流程和运行环境范围内，能够按照书面的、预先已批准的规范正确执行所要求的流程活动。
对于每项确认都包括：1)编写确认协议，在确认协议中定义测试范围，测试流程(包括测试偏差处理的流程)，参与测试人员的职责。由验证主管批准确认协议。2)编写测试实例，根据在规范阶段识别的需求及其风险水平编写测试实例和测试脚本。由验证主管批准测试实例和脚本。3)执行测试，记录测试结果，对于发生的测试偏差进行记录，分析，确定处理解决方案(比如变更系统和重新测试)。由验证主管批准测试结果。4)对测试文档进行归档，编写确认报告。最后由验证主管批准确认报告。
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2.4 验证总结
验证阶段的活动完成后，验证团队对所有的验证文档进行整理归档，并编制验证总结报告。验证总结报告需陈述所有验证活动的执行情况和执行结果，记录系统存在的缺陷和限制，并提供计算机化系统验证的结论。
3 计算机化系统验证项目的体会
通过在本计算机化系统验证项目中对遵循GAMP5的验证方法进行探索，验证团队证明了该方法在中国医药企业是具有可操作性的，并在验证项目中形成了一套适用于本企业的验证文档模板。
通过此验证项目的实施，我们体会到：
1)应建立跨部门的协作团队。 计算机化系统验证是一项专业性较强的活动，其验证的对象是包括计算机系统和受控的流程在内的计算机化系统的整体，需要验证团队拥有验证理论、业务流程、信息技术、GMP法规甚至软件开发等领域的综合知识技能。目前国内医药企业极少拥有能进行计算机化系统验证的专门团队，因此，为验证项目建立跨部门的协作团队非常重要。跨部门组成的验证团队应包含质量保证、信息技术、各业务部门流程负责人和业务骨干，验证团队成员进行跨部门协作，并由企业执行决策层的高级管理人员领导验证项目，以保障验证项目的顺利推进。
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2)注重项目管理。 计算机化系统验证项目涉及的部门和参与人员的角色较多，沟通需求频繁，对验证活动执行的时间和顺序要求高，多数国内医药企业在计算机化系统验证领域又缺少实践经验，这对验证项目管理的水平提出了较高的要求。信谊二厂验证团队在项目全程严格执行了多方人员出席的周例会制度，出现问题及时沟通，及时解决。使用编制项目滚动计划、问题跟踪表等项目管理工具和技术，保证了各项验证活动按时、按标准完成。
3)借助外部专家的经验。探索遵循GAMP5的计算机化系统验证方法在中国医药企业的实践是一个较新的课题，目前国内拥有该领域专业技能和实践经验的人才较为缺乏。聘请在国内外计算机化系统验证领域具有丰富经验的验证顾问是现阶段十分必要的，这样做即降低了项目风险，同时也促进了企业验证团队的成长。
4 结语
信谊二厂通过对药品生产全程质量监控在线、实时技术平台计算机化系统验证项目进行的探索，证明了遵循GAMP5的计算机化系统验证方法在中国医药企业是具有可操作性的。在医药企业推进信息化是提升行业生产效率和改进生产质量管理的有效途径，而计算机化系统验证使得应用信息技术和系统控制取代原有的手工控制成为可能。同时，也在实施过程中产生以下几点思考供同行借鉴：1)计算机化系统设计实施过程中不仅要对系统需求有充分认识，也需要对软件开发实施商进行包括实施方法和质量保证体系在内的供应商审计。企业应当在系统开发实施之初就同步开始计算机化系统验证工作，尽量采取前瞻性验证的方法。在系统开发实施过程中提前识别风险，避免在验证阶段付出高额成本进行解决。2)计算机化系统验证应存在于系统的完整生命周期，而并非孤立存在的项目，在对系统验证后，企业需要对系统运营维护中发生的变更持续应用计算机化系统验证方法，以保证系统处于验证状态。
(收稿日期：2011-07-12), 百拇医药(曾英 王悦丰)