癌痛镇痛药物的规范应用(2)
2)阿片类药物的使用。
(1)给药途径。以无创给药为主，选择口服或透皮贴剂，发生暴发性癌痛时也可临时皮下注射吗啡等。
(2)初始剂量滴定。由于在同等癌痛程度下不同患者所需的镇痛药物剂量是不一样的，故需要按照一定的方法从小剂量开始逐步增加剂量以尽快控制癌痛，这一过程被称为阿片类药物的初始剂量滴定。
即释吗啡的滴定方法：第一日固定盐酸吗啡剂量为每4小时5～10 mg；如癌痛没有缓解或缓解不理想，在两次用药之间再给予解救剂量每4小时2.5～5 mg。第二日总固定剂量为前一日总固定剂量加前一日总解救剂量，将总固定剂量分次(每4小时)口服，而第二日的解救剂量为当日总固定剂量的10%。依此方法逐日调整，直至癌痛消失或稳定在癌痛评分2分以下。以后可以继续服用该稳定剂量，或将该稳定的每日总剂量分2次改为控释吗啡，每12小时口服1次。如果还有癌痛波动，可以按照前述方法继续用即释吗啡进行剂量滴定。
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控释吗啡的滴定方法：第一日控释吗啡剂量为每12小时10～30 mg；如次日癌痛没有缓解或缓解不理想，按照首日总剂量的30%～50%逐渐增加剂量，直至癌痛消失或稳定在癌痛评分2分以下。
芬太尼透皮贴剂的剂量滴定：芬太尼透皮贴剂25 μg/h、同时每4小时口服1次即释吗啡10 mg共2次；如次日癌痛没有缓解或缓解不理想，仍以即释吗啡作为解救用药。72 h后计算吗啡24 h内总剂量，用该总剂量的1/2加到首次用芬太尼透皮贴剂剂量上，即为第2次贴剂应使用的剂量。
口服吗啡转换成芬太尼透皮贴剂：吗啡剂量滴定至稳定日剂量后，其每日稳定剂量的1/2即为透皮贴剂的使用剂量。但在刚开始使用芬太尼透皮贴剂时需同时使用原吗啡剂量6～12 h，因为芬太尼的血清浓度有一个逐渐上升的过程，12～24 h内才能达到稳态并在此后保持相对稳定直至第72小时。
如果病因治疗有效或其它辅助治疗效果良好、需要减少阿片类药物剂量时，也应采取逐渐减量法：先减量30%，如果癌痛没有加重，2 d后再继续减少25%，直至日剂量相当于口服30 mg吗啡的药量，继续服用2 d后停药。
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(3)个体剂量滴定和维持。阿片类药物的合适剂量是能够控制癌痛而又无不可接受的不良反应的剂量，但这种剂量不是一成不变的，应根据癌痛强度按时、按需增减。如果出现不可接受的不良反应、但癌痛评分小于4分时，可以将滴定剂量下调25%或重新评价。要求在大概5个半衰期内达到稳态血浓度。
当所需24 h内的阿片类药物剂量稳定时，应将短效阿片类药物更换为缓释阿片类药物，如控释吗啡片(8～24 h)、控释羟考酮片(8～12 h)或芬太尼透皮贴剂(48～72 h)，以控制慢性持续性癌痛。如在应用缓释阿片类药物期间出现暴发性癌痛时，可使用解救剂量的短效阿片类药物(每小时使用10%～20%的24 h口服剂量)。如果不断按需或按时给药的给药间隔末期仍然不能缓解癌痛时，可以考虑增加缓释阿片类药物的剂量。
3)阿片类药物的不良反应及预防。
癌痛往往需要长期持续给药，故镇痛药物的不良反应常是影响治疗选择和患者接受程度的重要因素。对阿片类药物不良反应的过度恐惧是影响此类药物合理使用的主要障碍。阿片类药物的不良反应主要发生于用药初期及过量用药时，其中常见的恶心和呕吐等不良反应大多发生于用药初期，继续使用一段时间后即会消失或可耐受，但便秘可能长期存在，并且可能越来越严重。对阿片类药物的不良反应需要引起足够的重视并进行积极的预防性治疗，尽可能减轻或避免它们的发生以确保患者能坚持使用阿片类药物。防治阿片类药物的不良反应与在控制癌痛时选择合适的阿片类药物同样重要。
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(1)恶心和呕吐。大约1/3的患者使用阿片类药物(口服或贴剂)后会出现恶心和呕吐，一般发生于用药初期1周左右，继续使用则会缓解甚至完全消失。如果患者使用阿片类药物后出现恶心和呕吐，需要鉴别是否是其它原因如便秘、脑转移、化疗或高钙血症等引起的。建议在初次使用阿片类药物1周内同时给予甲氧氯普胺等止吐药，待恶心和呕吐症状消失后再停用止吐药。避免便秘发生或治疗业已存在的便秘可以减少难治性恶心和呕吐的发生。轻度恶心可使用甲氧氯普胺或氯丙嗪等；重度恶心和呕吐需要按时给予昂丹司琼等。持续的严重恶心需要排除便秘的存在、及时解除便秘症状。对经过以上处理后恶心和呕吐仍持续1周以上者，需减少阿片类药物剂量或换药，也可更改用药途径。
(2)嗜睡和过度镇静。少数患者在用药后的最初几天可能出现思睡或嗜睡等过度镇静的不良反应，几天后大多会自行消失。初次使用阿片类药物时剂量不应太高，可以25%～50%的幅度增加剂量，老年人更应注意初始剂量的大小和剂量滴定。如果出现显著的过度镇静症状，需减少阿片类药物剂量，必要时给予咖啡因等兴奋剂治疗，待症状减轻后再调整阿片类药物剂量至能获满意的镇痛水平。事实上，在出现思睡或嗜睡症状时，患者的癌痛症状也会减轻。如果出现持续加重的过度镇静症状，应注意药物过量中毒或呼吸抑制等不良反应的可能性。
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(3)尿潴留。发生率低于5%，但同时使用镇静剂或在“腰麻术”后、或存在前列腺增生时可能增加尿潴留的发生率。合用镇静剂可使尿潴留发生率达20%，故应尽量避免。
(4)瘙痒。发生率低于1%，老年人、皮肤干燥、晚期癌症、黄疸或糖尿病患者使用阿片类药物后更容易出现皮肤瘙痒。轻度瘙痒不需用药治疗，严重时可用润肤剂和H1受体拮抗剂(苯海拉明、异丙嗪等)治疗。
(5)眩晕。发生率约6%，主要发生于用药初期，使用几天后可自行缓解。晚期癌症、老年人或体虚者更容易发生眩晕，可以降低初始剂量予于预防。
(6)便秘。这是阿片类药物最常见的不良反应，但与前述不良反应不同，该不良反应不会因患者继续用药而缓解或变得能够耐受，相反还可能更加严重。因此，便秘不仅出现于阿片类药物的使用初期，且会持续存在于阿片类药物治疗的全过程中。预防和治疗便秘是阿片类药物治疗中必须重视的问题，处理不好会明显影响镇痛治疗效果。在患者开始使用阿片类药物时就应同时给予预防便秘的缓泻剂。鼓励患者多饮水、多食含纤维素的食物、适当活动和养成规律排便的习惯，这有助于预防便秘的发生。如果患者3 d没有排便，就必须进行更积极的治疗，包括重新评估便秘的原因和严重程度、使用容积性泻药(硫酸镁、乳果糖)等，必要时灌肠治疗或减少阿片类药物剂量。
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(7)呼吸抑制。癌痛本身是阿片类药物抑制呼吸的天然拮抗剂，合理使用时还是比较安全的，但用量过大、特别是在合并肾功能不全时可能会导致患者出现呼吸抑制。此时，应建立呼吸通道，辅助或控制通气，进行呼吸复苏，同时使用阿片拮抗剂纳洛酮0.4 mg加入10 ml生理盐水中缓慢静脉滴注，必要时每2分钟增加0.1 mg。
4)阿片类药物使用的注意事项。
(1)中度以上癌痛应及早使用阿片类药物并用足剂量；(2)应重视对阿片类药物不良反应的预防；(3)癌痛加剧时要增加单次给药剂量而不要增加给药次数；(4)接受即释吗啡治疗者可于临睡前将剂量加倍；(5)控释片要整粒吞服；(6)记录癌痛强度和剂量滴定的过程。
5)关于阿片类药物的“成瘾”问题。
正确使用阿片类药物治疗癌痛的成瘾风险不存在或极少见。需要正确区分阿片类药物用于癌痛治疗的几个药理学现象：(1)耐受性，表现为随着阿片类药物使用时间延长可能需要在一定程度上增加阿片类药物的剂量、同时对药物的不良反应产生耐受。对药物产生耐受性在癌痛治疗中普遍存在，不影响癌痛患者继续使用阿片类药物。(2)躯体依赖性，表现为连续使用阿片类药物一段时间后突然停药时将出现戒断症状。(3)精神依赖性，即所谓的“成瘾”，是一种心理异常的行为表现，特点是单纯以追求精神享受为用药目的、不择手段和不由自主地渴望得到药物、用药后可以获得一种特殊的心满意足的“欣快感”，从而在心理上形成对阿片类药物的依赖。躯体依赖性和精神依赖性在癌痛治疗中是相互独立出现的，癌痛患者因镇痛治疗需要对阿片类药物产生躯体依赖性不影响继续合理使用此类药物。国际和国内的经验都表明，因使用阿片类药物治疗癌痛而产生心理依赖的非常罕见。需要注意的是，哌替啶连续使用极易引起蓄积中毒。哌替啶的代谢产物去甲哌替啶半衰期长，不易被机体清除，易在体内蓄积。哌替啶和去甲哌替啶的蓄积将引起严重的中枢神经毒性和肾损害，表现为中枢兴奋如精神失常、神志不清、震颤、抽搐和癫痫发作等，对肾功能不全者的毒性更大。哌替啶的镇痛效果仅为吗啡的1/10～1/8，镇痛作用时间短，仅可维持2.5～3.5 h，也不符合无创给药原则。因此，哌替啶可用于短时急性癌痛治疗，对需要长期连续应用镇痛药物的癌痛患者应属禁忌。, http://www.100md.com(梁晓华)
(1)给药途径。以无创给药为主，选择口服或透皮贴剂，发生暴发性癌痛时也可临时皮下注射吗啡等。
(2)初始剂量滴定。由于在同等癌痛程度下不同患者所需的镇痛药物剂量是不一样的，故需要按照一定的方法从小剂量开始逐步增加剂量以尽快控制癌痛，这一过程被称为阿片类药物的初始剂量滴定。
即释吗啡的滴定方法：第一日固定盐酸吗啡剂量为每4小时5～10 mg；如癌痛没有缓解或缓解不理想，在两次用药之间再给予解救剂量每4小时2.5～5 mg。第二日总固定剂量为前一日总固定剂量加前一日总解救剂量，将总固定剂量分次(每4小时)口服，而第二日的解救剂量为当日总固定剂量的10%。依此方法逐日调整，直至癌痛消失或稳定在癌痛评分2分以下。以后可以继续服用该稳定剂量，或将该稳定的每日总剂量分2次改为控释吗啡，每12小时口服1次。如果还有癌痛波动，可以按照前述方法继续用即释吗啡进行剂量滴定。
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控释吗啡的滴定方法：第一日控释吗啡剂量为每12小时10～30 mg；如次日癌痛没有缓解或缓解不理想，按照首日总剂量的30%～50%逐渐增加剂量，直至癌痛消失或稳定在癌痛评分2分以下。
芬太尼透皮贴剂的剂量滴定：芬太尼透皮贴剂25 μg/h、同时每4小时口服1次即释吗啡10 mg共2次；如次日癌痛没有缓解或缓解不理想，仍以即释吗啡作为解救用药。72 h后计算吗啡24 h内总剂量，用该总剂量的1/2加到首次用芬太尼透皮贴剂剂量上，即为第2次贴剂应使用的剂量。
口服吗啡转换成芬太尼透皮贴剂：吗啡剂量滴定至稳定日剂量后，其每日稳定剂量的1/2即为透皮贴剂的使用剂量。但在刚开始使用芬太尼透皮贴剂时需同时使用原吗啡剂量6～12 h，因为芬太尼的血清浓度有一个逐渐上升的过程，12～24 h内才能达到稳态并在此后保持相对稳定直至第72小时。
如果病因治疗有效或其它辅助治疗效果良好、需要减少阿片类药物剂量时，也应采取逐渐减量法：先减量30%，如果癌痛没有加重，2 d后再继续减少25%，直至日剂量相当于口服30 mg吗啡的药量，继续服用2 d后停药。
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(3)个体剂量滴定和维持。阿片类药物的合适剂量是能够控制癌痛而又无不可接受的不良反应的剂量，但这种剂量不是一成不变的，应根据癌痛强度按时、按需增减。如果出现不可接受的不良反应、但癌痛评分小于4分时，可以将滴定剂量下调25%或重新评价。要求在大概5个半衰期内达到稳态血浓度。
当所需24 h内的阿片类药物剂量稳定时，应将短效阿片类药物更换为缓释阿片类药物，如控释吗啡片(8～24 h)、控释羟考酮片(8～12 h)或芬太尼透皮贴剂(48～72 h)，以控制慢性持续性癌痛。如在应用缓释阿片类药物期间出现暴发性癌痛时，可使用解救剂量的短效阿片类药物(每小时使用10%～20%的24 h口服剂量)。如果不断按需或按时给药的给药间隔末期仍然不能缓解癌痛时，可以考虑增加缓释阿片类药物的剂量。
3)阿片类药物的不良反应及预防。
癌痛往往需要长期持续给药，故镇痛药物的不良反应常是影响治疗选择和患者接受程度的重要因素。对阿片类药物不良反应的过度恐惧是影响此类药物合理使用的主要障碍。阿片类药物的不良反应主要发生于用药初期及过量用药时，其中常见的恶心和呕吐等不良反应大多发生于用药初期，继续使用一段时间后即会消失或可耐受，但便秘可能长期存在，并且可能越来越严重。对阿片类药物的不良反应需要引起足够的重视并进行积极的预防性治疗，尽可能减轻或避免它们的发生以确保患者能坚持使用阿片类药物。防治阿片类药物的不良反应与在控制癌痛时选择合适的阿片类药物同样重要。
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(1)恶心和呕吐。大约1/3的患者使用阿片类药物(口服或贴剂)后会出现恶心和呕吐，一般发生于用药初期1周左右，继续使用则会缓解甚至完全消失。如果患者使用阿片类药物后出现恶心和呕吐，需要鉴别是否是其它原因如便秘、脑转移、化疗或高钙血症等引起的。建议在初次使用阿片类药物1周内同时给予甲氧氯普胺等止吐药，待恶心和呕吐症状消失后再停用止吐药。避免便秘发生或治疗业已存在的便秘可以减少难治性恶心和呕吐的发生。轻度恶心可使用甲氧氯普胺或氯丙嗪等；重度恶心和呕吐需要按时给予昂丹司琼等。持续的严重恶心需要排除便秘的存在、及时解除便秘症状。对经过以上处理后恶心和呕吐仍持续1周以上者，需减少阿片类药物剂量或换药，也可更改用药途径。
(2)嗜睡和过度镇静。少数患者在用药后的最初几天可能出现思睡或嗜睡等过度镇静的不良反应，几天后大多会自行消失。初次使用阿片类药物时剂量不应太高，可以25%～50%的幅度增加剂量，老年人更应注意初始剂量的大小和剂量滴定。如果出现显著的过度镇静症状，需减少阿片类药物剂量，必要时给予咖啡因等兴奋剂治疗，待症状减轻后再调整阿片类药物剂量至能获满意的镇痛水平。事实上，在出现思睡或嗜睡症状时，患者的癌痛症状也会减轻。如果出现持续加重的过度镇静症状，应注意药物过量中毒或呼吸抑制等不良反应的可能性。
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(3)尿潴留。发生率低于5%，但同时使用镇静剂或在“腰麻术”后、或存在前列腺增生时可能增加尿潴留的发生率。合用镇静剂可使尿潴留发生率达20%，故应尽量避免。
(4)瘙痒。发生率低于1%，老年人、皮肤干燥、晚期癌症、黄疸或糖尿病患者使用阿片类药物后更容易出现皮肤瘙痒。轻度瘙痒不需用药治疗，严重时可用润肤剂和H1受体拮抗剂(苯海拉明、异丙嗪等)治疗。
(5)眩晕。发生率约6%，主要发生于用药初期，使用几天后可自行缓解。晚期癌症、老年人或体虚者更容易发生眩晕，可以降低初始剂量予于预防。
(6)便秘。这是阿片类药物最常见的不良反应，但与前述不良反应不同，该不良反应不会因患者继续用药而缓解或变得能够耐受，相反还可能更加严重。因此，便秘不仅出现于阿片类药物的使用初期，且会持续存在于阿片类药物治疗的全过程中。预防和治疗便秘是阿片类药物治疗中必须重视的问题，处理不好会明显影响镇痛治疗效果。在患者开始使用阿片类药物时就应同时给予预防便秘的缓泻剂。鼓励患者多饮水、多食含纤维素的食物、适当活动和养成规律排便的习惯，这有助于预防便秘的发生。如果患者3 d没有排便，就必须进行更积极的治疗，包括重新评估便秘的原因和严重程度、使用容积性泻药(硫酸镁、乳果糖)等，必要时灌肠治疗或减少阿片类药物剂量。
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(7)呼吸抑制。癌痛本身是阿片类药物抑制呼吸的天然拮抗剂，合理使用时还是比较安全的，但用量过大、特别是在合并肾功能不全时可能会导致患者出现呼吸抑制。此时，应建立呼吸通道，辅助或控制通气，进行呼吸复苏，同时使用阿片拮抗剂纳洛酮0.4 mg加入10 ml生理盐水中缓慢静脉滴注，必要时每2分钟增加0.1 mg。
4)阿片类药物使用的注意事项。
(1)中度以上癌痛应及早使用阿片类药物并用足剂量；(2)应重视对阿片类药物不良反应的预防；(3)癌痛加剧时要增加单次给药剂量而不要增加给药次数；(4)接受即释吗啡治疗者可于临睡前将剂量加倍；(5)控释片要整粒吞服；(6)记录癌痛强度和剂量滴定的过程。
5)关于阿片类药物的“成瘾”问题。
正确使用阿片类药物治疗癌痛的成瘾风险不存在或极少见。需要正确区分阿片类药物用于癌痛治疗的几个药理学现象：(1)耐受性，表现为随着阿片类药物使用时间延长可能需要在一定程度上增加阿片类药物的剂量、同时对药物的不良反应产生耐受。对药物产生耐受性在癌痛治疗中普遍存在，不影响癌痛患者继续使用阿片类药物。(2)躯体依赖性，表现为连续使用阿片类药物一段时间后突然停药时将出现戒断症状。(3)精神依赖性，即所谓的“成瘾”，是一种心理异常的行为表现，特点是单纯以追求精神享受为用药目的、不择手段和不由自主地渴望得到药物、用药后可以获得一种特殊的心满意足的“欣快感”，从而在心理上形成对阿片类药物的依赖。躯体依赖性和精神依赖性在癌痛治疗中是相互独立出现的，癌痛患者因镇痛治疗需要对阿片类药物产生躯体依赖性不影响继续合理使用此类药物。国际和国内的经验都表明，因使用阿片类药物治疗癌痛而产生心理依赖的非常罕见。需要注意的是，哌替啶连续使用极易引起蓄积中毒。哌替啶的代谢产物去甲哌替啶半衰期长，不易被机体清除，易在体内蓄积。哌替啶和去甲哌替啶的蓄积将引起严重的中枢神经毒性和肾损害，表现为中枢兴奋如精神失常、神志不清、震颤、抽搐和癫痫发作等，对肾功能不全者的毒性更大。哌替啶的镇痛效果仅为吗啡的1/10～1/8，镇痛作用时间短，仅可维持2.5～3.5 h，也不符合无创给药原则。因此，哌替啶可用于短时急性癌痛治疗，对需要长期连续应用镇痛药物的癌痛患者应属禁忌。, http://www.100md.com(梁晓华)