重症医学科病人中肝素诱导的血小板减少症(2)
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2 流行病学
暴露于肝素病人的HIT发生率高低不等，其中肝素的来源是影响因素之一。使用来源于猪的普通肝素易触发血小板活化，使用来源于牛的普通肝素次之。使用UFH病人的HIT发生率为1%～5%，但使用LMWH者多<1%[1]。女性与男性的HIT发生率相近，术后病人比内科ICU病人的HIT发生率高。肝素剂量亦对HIT发生起到很重要的作用：预防剂量的肝素会增加抗体形成风险，但抗体形成更多地发生在使用治疗剂量的肝素病人中[7]，随后有一小部分、最多5%～30%形成HIT-IgG的病人进展成为HIT病人[6]。HIT的发生率从接受LMWH孕妇的0到使用UFH的整形外科手术病人的5%不等。尽管在心脏外科手术病人中抗PF4/H抗体水平普遍增高，但这些病人的HIT发生率仅约为2.4%[2]。另一些研究对ICU病人中的HIT发生率作了评价，发现总发生率低于2%[8]。
3 诊断
3.1 临床表现
HIT是一种具有一种或几种临床表现的临床病理综合征(血小板减少症伴或不伴血栓形成)，且与肝素使用时间相关并由其抗体导致[9]。
发作时间：1)在HIT病人中，典型的血小板减少症发生在开始使用肝素治疗后的5～10 d内，这是因为免疫系统需要几天时间才能产生足够量的抗PF4/H抗体；2)“快速发作”HIT即暴露于肝素24 h内出现的血小板减少症，多是因为发作前100 d(多为3周)内曾暴露于肝素并已产生抗PF4/H抗体所致，发作时通常伴随使用肝素后30 min内出现发热、寒颤和注射部位皮肤损害(皮损)等表现[8]；3)“延迟发作”HIT即在出院后数天甚至数周才诱发的HIT，可能与肝素抗体的滴度过高、导致没有肝素的血小板活化有关[8]。
血小板减少：血小板减少是85%～90%的HIT病人的首发表现，血小板计数常低于150×109/L或自基线水平降低>50%[8]，通常下降到(40～80)×109/L，只有5%～10%病人的血小板计数低至20×109/L，多无出血倾向。
血栓栓塞并发症：30%～70%的HIT病人有血栓栓塞并发症且可是HIT的首发症状，最常见的并发症包括深静脉血栓(50%)和肺栓塞(25%)，其它较少见的并发症有心肌梗死、心血管意外、动脉堵塞所致下肢缺血、静脉窦血栓形成、肠系膜静脉或动脉血栓形成、皮肤坏死等[10]。静脉血栓形成比动脉血栓形成高4～10倍[8]。
HIT的其它并发症：即使是血小板计数<20×109/L的HIT病人，其出血的风险亦相对较低[8]，多与血小板减少无直接关系。10%～20%的HIT病人会发生皮损，包括红色斑丘疹、皮下斑疹或坏死性皮损等。
3.2 预测
HIT评分系统即“4T”评分表根据血小板减少、起始时间、血栓形成和血小板减少其它原因这4方面来预测HIT发生的可能性(表1)，其中低总分(0～3分)病人出现HIT抗体阳性的可能性不大(0～1.6%)，但中和高总分(4～5和6～8分)病人大多HIT抗体检测呈阳性(21.4%～100%)。该评分系统的评估提示，普通人群和ICU病人存在高的阴性预测值，总分低可在多种临床病症中排除HIT。
3.3 实验室检测
对疑诊HIT病人，须依据实验室检测存在HIT抗体予于确诊。
1)血小板功能检测。
这类试验以体外血小板活化、聚集作为存在HIT相关IgG抗体的证据，其中以肝素诱导的血小板活化和5-羟色胺释放试验为代表：将健康志愿者的洗涤血小板与病人血清混合，然后用低或高浓度肝素孵育，若存在HIT抗体，则低浓度肝素即可使血小板活化、聚集。血小板功能检测的优点是，如能进行恰当的质量控制，就具有高度的特异性。但该检测的技术要求(血小板供体的选择、血小板洗涤、内部质量控制和放射学操作)较高、检测周期较长，仅有少数有经验的实验室能完成[11]。
2)抗原检测。
酶联免疫测定(ELISA)最常用于检测HIT抗体，系非特异性检测抗PF4/H IgG、IgA和IgM抗体方法，灵敏度高，但特异性较血小板功能检测法低[8]。微量胶免疫试验的特异性和灵敏度介于血小板功能检测法与ELISA之间，是另一种HIT抗体检测方法，可作为快速过筛试验应用，确诊还需作血小板功能检测。
总之，抗原检测因具有高灵敏度，故可用来排除HIT，但其特异性相对较低，而联合应用血小板功能检测和抗原检测则可同时获得高特异性与高灵敏度[8]。不过，尽管实验室检测有助于HIT诊断，但并不是所有PF4/H抗体都是病理性的，抗原检测阳性者中仅有少数进展为血小板减少和随后发生血栓栓塞，故HIT的诊断应综合考虑病人的临床表现与实验室检测结果。
4 治疗
4.1 一般措施
I型HIT病人没有肝素依赖性抗体且无症状或仅出现轻度血小板减少，不需中止肝素治疗。但I型与II型HIT在早期很难识别，需每周随访血小板计数2～3次，一旦疑诊II型HIT即应停用所有肝素、包括用来冲洗血管内导管的肝素以及透析时用于体外抗凝和浸泡管路滤器的肝素。高度疑诊或确诊为HIT、但无活动性出血的病人不需预防性地输注血小板，因为这会导致继发性的血小板活化聚集、增加血栓形成的风险而血小板计数却不会增加。对HIT并有血栓形成的病人主张早期使用替代性抗凝药物如低分子量肝素、类肝素制剂等，而对急性冠脉综合征治疗最好采用直接凝血酶抑制剂如来匹卢定(lepirudin)[12]。
4.2 替代抗凝治疗
停用肝素后最初几天存在新发、加重或反复发生血栓的高度风险。为了避免延误治疗，应在高度疑诊、等待确诊试验结果或出现血小板减少时尽早开始替代抗凝治疗[7]，可选择的药物包括直接凝血酶抑制剂和Xa因子抑制剂，但具体应用仍有争议。替代抗凝治疗的选择取决于其有效性、相关病情和医务人员的偏好。
4.2.1 肝素类制剂
主要有达那肝素(danaproid)、磺达肝素(fonda-parinux)等。其中达那肝素是这类直接Xa因子抑制剂中用于HIT病人唯一有效的类肝素制剂，是一种低分子量硫酸氨基葡聚糖的混合物，含有类肝素、硫酸软骨素B(dermatan)和硫酸软骨素等，主要通过抑制Xa因子抑制凝血酶形成。达那肝素抗Xa因子的活性的半衰期为24 h，且静脉注射或皮下注射给药后均具有可靠的量-效曲线，生物利用度几乎达到100%。达那肝素部分通过肾排泄，故对肾功能不全者应监测其抗Xa因子活性。另外，为了避免过量，对体重明显异常(极高或极低)或有危及生命的血栓症、出血并发症、或有显著器官功能障碍的危重病人亦推荐监测Xa因子活性[8]。
有关报道已显示，达那肝素替代治疗HIT病人有效，但在一些病例中可能存在HIT IgG抗体的交叉反应 ......
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