预灌封注射器密封系统完整性研究
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摘 要 目的：通过微生物侵入挑战性试验，确认采用预灌封注射器包装的小容量注射剂产品的密封完整性。方法：按无菌生产要求在预灌封注射器内灌装胰胨大豆肉汤培养基，培养14 d后，置于大肠埃希菌菌悬液中浸泡4 h。浸泡后样品继续培养7 d，观察细菌侵入情况。结果：培养7 d后，注射器内培养基均无细菌生长。结论：预灌封注射器密封系统能满足密封完好性的要求，可保证产品不受细菌侵入。
关键词 预灌封注射器 细菌侵入 密封系统
中图分类号：TQ469; R944.1 文献标识码：B 文章编号：1006-1533(2012)07-0036-02
Study on the integrity of the prefilled syringes with sealing system
FAN Su-jun,XIA Jie-min
(Shanghai Haohai Biological Technology Co.， Ltd.， Shanghai， 201613)
ABSTRACT Objective: Seal integrity of the prefilled syringes containing small volume of injection product was confirmed by the bacterial challenging test. Methods: According to production requirements, the pre-casting sterile syringe filling trypticase soy broth was incubated for 14 days, soaked in a suspension containing Escherichia coli for 4 hours. Bacterial contamination was observed after samples were incubated for 7 days. Results: The syringes were not contaminated by the tested E.coli. Conclusion: Prefilled syringes with sealing system can meet the requirements of integrity and protect the products from bacterial invasion.
KEY WORDS prefilled syringes; bacterial invasion; integrity
预灌封注射器是国内外20世纪90年代开发的一种新型药品包装形式，主要用于小容量注射剂的包装储存并直接用于注射或用于眼科、耳科、骨科等手术冲洗。预灌封注射器由玻璃针管(中性玻璃)、活塞(卤化丁基橡胶)、针帽(异戊丁基橡胶)、推杆(PS)和/或注射针组成(图1)。
药液直接装入针管内，通过活塞将药液密封储存，使用时用推杆推出。对于无菌产品，抽样检验的无菌检查存在的局限性是很明显的[1]，从统计学上说，一个阳性的无菌测试结果不是结论性的；同样，阴性的无菌测试结果并不证明封闭体系已起到了它应起的作用[2]。预灌封注射器密封系统的完好性，有必要通过细菌侵入挑战性试验，确认密封性的完整程度，防止细菌入侵以确保产品质量安全可靠[3]。
1 试验材料与仪器
预灌封注射器(美国BD公司)；SV122V型全自动灌装机(德国INOVA)；SHP-250型生化培养箱；胰胨大豆肉汤培养基(上海博微生物科技有限公司)；菌株：大肠埃希菌(Escherichia coli)(上海技标药检器材有限公司)。
2 方法与结果
2.1 试样制备
选用胰胨大豆肉汤培养基，按每30 g加1 L纯化水的比例配制，121 ℃20 min灭菌后无菌条件下灌封于预灌封注射器中。试样先在较低温度(20~25 ℃)下培养7 d，然后在较高温度(30~35 ℃)下培养7 d[4,5]，无细菌生长且阳性对照符合要求后，进行细菌侵入挑战性试验。
2.2 挑战菌悬浮液的制备
从大肠埃希菌[6]的新鲜斜面上取一整环培养物，分别接入含10 ml无菌胰胨大豆肉汤培养基的试管中，在30~35 ℃下静止培养16~18 h，将每管的培养物分别接入含1 000 ml相同培养基的容器内，于30~35 ℃下培养22~24 h。在培养结束时，能明显见容器内培养基出现浑浊。培养结束后的菌悬液即可用来做试验。
2.3 细菌侵入挑战性试验
将经平板计数的新鲜菌悬液倒入合适的容器中，取50支灌装试样的预灌封注射器完全浸没于上述高浓度(大于106个/ml)的菌悬液中持续浸泡4 h[6]。将预灌封注射器从容器中取出，擦干注射器外残余菌悬液，然后用0.1%~0.2%洗必泰或新洁尔灭消毒剂消毒外表面。浸泡结束时，再用平板计数菌悬液的浓度，检查活菌数，确认试验的有效性。挑战性试验用菌悬液经灭菌后丢弃。
阳性对照：取未经菌悬液浸泡的装有培养基的预灌封注射器两个，接种入10~100 CFU/ml的大肠埃希菌并培养。阴性对照：另取已制备的不长菌的试样2个，不经菌悬液浸泡，作阴性对照。将挑战试验用的试样置30~35 ℃培养7 d。肉眼观察细菌生长情况，如有细菌生长，需记录长菌的试样数，并进一步仔细检查预灌封注射器胶塞和护帽是否由于倾斜或松动而造成细菌侵入。如挑战试验用的试样均不长菌，则取10支试样，接种大肠埃希菌后培养，确认培养基营养没有问题。
2.4 结果
本试验阳性对照均有细菌生长，阴性对照均无细菌生长，试验样品均无细菌生长，试样培养基营养检查均有细菌生长(表1)。以上结果说明本次试验有效，预灌封注射器密封系统能满足密封完好性的要求，可保证产品不受细菌的侵入。
3 讨论
在细菌侵入挑战性试验中，阳性对照和阴性对照都合格，试样挑战试验才有效。在挑战试验开始时，挑战用菌悬液浓度(活菌数)必须达到1×106 CFU/ml。挑战试样中如有细菌生长，需记录长菌的试样数，并进一步鉴定确认生长菌为挑战细菌——大肠埃希菌。如果任何挑战试验中长菌的预灌封注射器不是由于容器封口明显的物理性缺损所致，则预灌封注射器密封系统挑战试验作失败论处。
注射器包装密封系统的完好性，直接影响产品的质量。为控制预灌封注射器密封完整性对产品质量的风险，应尽量采用符合国际通行标准的密封构件，防止为节约成本而随意变更胶塞和针管的尺寸，从而增加泄漏风险；供应商需要定期审计，保证其质量稳定可靠；在密封系统的部件发生变更或灌封系统发生变更时，必须评估其对密封系统完整性的影响，必要时重新进行密封完整性验证[6]。密封完整性验证的方法除细菌侵入试验法外，也可以通过饱和盐水法测试密封性 ......
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