如何制定良好的抗菌方案
摘 要 本文从选择抗菌作用独特、在感染部位药物浓度高和对患者安全三项主要指标出发，阐述如何对较重感染、难治性感染、慢性反复发作的感染等制定良好的抗菌治疗方案。
关键词抗菌作用药物浓度安全性抗菌治疗
中图分类号：R453.2文献标识码：C文章编号：1006-1533(2012)08-0003-05
How to make a good antimicrobial regimen
ZHANG Yong-xin
(Infectious Disease Department of Huashan Hospital Affiliated to Fudan University, Research Institute of Antibiotics, Shanghai, 200040)
ABSTRACTFrom three main indicators of the antibacterial unique, the high concentration of the drugs at the infectious site, and the safety to patients, this paper elaborates how to make a good antimicrobial regimens to treat serious infection, refractory infection, chronic recurrent infection and others.
KEY WORDSantibacterial effect; drug concentration; safety; antibacterial treatment
面对感染患者特别对较重感染、难治性感染、慢性反复发作等细菌感染，临床上不能满足于选用一个“有效”的广谱抗菌药试图控制感染，而应针对致病菌尽可能选择较为理想的抗感染方案。即选用针对致病菌具独特抗菌活性、在感染部位药物浓度足够高，对患者又较为安全的品种，才能获得满意疗效[1]。那么如何确定这样的方案呢？
1抗菌作用独特
针对致病菌选用抗菌作用强的品种是保证临床疗效的关键, 因此临床医师和药师必须熟悉所在地区常见细菌感染的致病菌和耐药菌对哪几种抗菌药物最为敏感。
为此，我们要密切注意阅读和查询本地区相关的细菌感染的流行病学资科。通常医院外常见细菌感染的致病菌种类与主次数年内变化不大，而医院内细菌感染的致病菌种类与主次的变化相对明显；大中城市的地区差异也不大，而呼吸系、肠道、中枢神经、血源等系统感染的致病菌种类与主次在城乡之间的差异相对明显。国内的一些权威医学参考书及杂志如陈灏珠院士与林果为教授主编的《实用内科学》、戴自英教授主编的《实用抗菌药物学》、汪复教授主编的《实用抗感染治疗学》，及《感染病学》、《中国感杂与化疗杂志》等都有相关细菌感染的流行病学资科可查询，全国和各地的细菌耐药监测报告也会定期地报告贴近临床抗感染所需的资料。
从多年的中国CHINET细菌耐药性监测结果看，2010年革兰阴性菌占71.6%，明显高于革兰阳性菌(28.4%)。大肠埃希菌、克雷伯菌属、变形杆菌属、志贺菌属、沙门菌属等肠杆菌科细菌约占革兰阴性菌的一半，其中大肠埃希菌和克雷伯菌属于超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)的比例分别达56.2%和43.6%，为多重耐药菌，对其抗菌作用独特的抗菌药物依次有碳青霉烯类、β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂复合剂和头霉素类，据药敏结果也可选用第三、第四代头孢菌素。铜绿假单胞菌、不动杆菌属、嗜麦芽窄食单胞菌、黄杆菌、伯克霍尔德菌等非发酵革兰阴性菌将近占革兰阴性菌的40.0%，大多为多重耐药菌。其中鲍曼不动杆菌常为泛耐药菌，对其有抗菌作用的单药仅为多黏菌素和替加环素，且国内尚未正常供应；目前治疗以β-内酰胺类/舒巴坦复合剂为主，可与氨基糖苷类、氟喹诺酮类、碳青霉烯类、磷霉素或利福平等联合用药的方案。上述多重耐药、泛耐药的革兰阴性菌感染在社区很少，基本上都为二、三级医院院内感染致病菌。革兰阳性菌中以葡萄球菌为最多，而对青霉素敏感的菌株己很少，历年低于10.0%；耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)和凝固酶阴性葡萄球菌(MRCNS)分别占葡萄球菌的51.7%和74.8%，基本上都是城市大中医院院内感染的致病菌，仅对万古霉素与去甲万古霉素、替考拉宁、夫西地酸、磷霉素、二甲胺四环素、利福平、SMZ-TMP和利奈唑胺敏感；余下的为耐青霉素、但对甲氧西林敏感的葡萄球菌(MSS)，其感染可选用苯唑西林、氯唑西林等耐酶青霉素，或第一代头孢菌素等。溶血性链球菌至今仍对青霉素高度敏感，其他链球菌属大多对第二、第三代头孢菌素和氟喹诺酮类呈敏感。70.0%以上的肺炎链球菌仍对青霉素敏感，来自儿童的肺炎链球菌有近30.0%为青霉素中界和耐药株，对氟喹诺酮类大多敏感，全对万古霉素敏感。粪肠球菌对呋喃妥因、氨苄西林和磷霉素敏感率高，而屎肠球菌明显耐药。这些资料对临床选用抗菌药物具很高的参考价值(表1)，临床医师对常见致病菌的推荐药应熟悉牢记[1,2]。
2在感染部位药物浓度足够高
抗菌药的吸收、分布、代谢、排泄等药动力学特点直接影响药物在感染部位的浓度高低并决定抗菌杀菌的持续时间和疗效。口服吸收差、生物利用度低的抗菌药物主要用于肠道感染，其次用于尿路感染，如新霉素等氨基糖苷类仅用于肠道感染。口服吸收好、生物利用度高的抗菌药物可用于呼吸道、泌尿生殖道、皮肤软组织等系统感染，包括头孢氨苄、头孢拉定、头孢羟氨苄、头孢克罗、头孢丙烯、阿莫西林、克林霉素、氯霉素、利福平、多西环素、SMZ/TMP、SD/TMP、甲硝唑、异烟肼、氟胞嘧啶、氟康唑，氧氟沙星、左氧氟沙星、培氟沙星、莫西沙星、氟喹诺酮类等。而某些品种因生物利用度不高，如头孢呋辛酯口服仅吸收30.0%～51.0%，故而不推荐使用，宜选用同组中头孢克罗或头孢丙烯等生物利用度高的品种。大多数抗菌药在血供丰富的组织及尿、浆膜腔中的浓度可达有效水平，故这些部位的细菌感染易于控制，但在血供差的组织或有生理屏障的部位，药物浓度较低，如骨、脑脊液、前列腺、眼内等[3]。临床医生应熟悉哪些抗菌药在感染部位可达有效水平，在选药时予以考虑。例如：克林霉素、林可霉素、磷霉素、环丙沙星、依诺沙星等在骨关节中浓度较高，超过常见致病菌的抑菌浓度；因此金黄色葡萄球菌骨髓炎常选用克林霉素、林可霉素治疗，铜绿假单胞菌骨髓炎可选用环丙沙星。氟喹诺酮类、红霉素、SMZ、TMP、四环素等药物在前列腺组织中的浓度较高，临床上遇前列腺感染可根据致病菌种类从中选用抗菌作用强的品种，如男性非淋菌性尿道炎由沙眼衣原体和溶脲脲原体引起，可联合应用阿奇霉素等大环内酯类、左氧氟沙星等氟喹诺酮类或多西环素等四环素类，既能抑制和杀灭衣原体或脲原体，又保证在前列腺和尿液中的药物浓度。氯霉素、SMZ/TMP、SD/TMP、甲硝唑、培氟沙星、氧氟沙星、拉氧头孢、氟康唑、氟胞嘧啶、异烟肼、利福平等易透过血脑屏障，多数青霉素和头孢菌素类、美罗培南、环丙沙星、氨曲南、万古霉素类、阿米卡星等也能透过血脑屏障，故均可用于治疗相应敏感致病菌的脑膜炎、脑脓肿等中枢神经系统感染。这些抗菌药物的药动力学知识不少临床医生了解较少，应虚心向临床药师求教，以提高合理用药水平。
3 对患者安全
在保证良好疗效的前提下应尽量选择对患者毒副作用小的品种。临床医师对同一类、同一组的药物应全面比较,明白哪些品种抗菌作用强而且不良反应少，如氟喹诺酮类中的左氧氟沙星口服吸收完全，血药浓度高，而不良反应少，和茶碱、咖啡因、抗凝药的药物相互作用小，因此相比其他常用的氟喹诺酮类是较为优良的品种。又如克林霉素和林可霉素同属林可霉素类，以相同剂量给药时克林霉素的血药浓度、在骨关节中的浓度比林可霉素高，疗效好，而产生腹泻和假膜性肠炎的发生率明显低，显然有条件时应选用克林霉素。这些在以后的讲座中还会展开，对于处于特殊生理与病理状况的患者如老年人、婴幼儿、孕妇、肝功能或肾功能不全的患者更应注意选用品种的用药安全性：如孕妇尿路感染不应选用孕妇D类抗菌药：庆大霉素和四环素类，避免选用C类抗菌药：磺胺药和喹诺酮类，而宜选用孕妇B类抗菌药：阿莫西林、氨苄西林、磷霉素、呋喃妥因等，不仅有效而且安全。
参考文献
[1] 张永信. 感染病学[M]. 北京：人民卫生出版社, 2009: 455-501.
[2] Sanford JP.桑福德抗微生物治疗指南[M]. 范洪伟, 方卫纲, 吴东, 等译. 39版. 北京：中国协和医科大学出版社, 2009：63-65.
[3] 汪复, 张婴元. 实用抗感染治疗学[M]. 北京：人民卫生出版社, 2004: 66-73.
(收稿日期：2012-03-01), 百拇医药
关键词抗菌作用药物浓度安全性抗菌治疗
中图分类号：R453.2文献标识码：C文章编号：1006-1533(2012)08-0003-05
How to make a good antimicrobial regimen
ZHANG Yong-xin
(Infectious Disease Department of Huashan Hospital Affiliated to Fudan University, Research Institute of Antibiotics, Shanghai, 200040)
ABSTRACTFrom three main indicators of the antibacterial unique, the high concentration of the drugs at the infectious site, and the safety to patients, this paper elaborates how to make a good antimicrobial regimens to treat serious infection, refractory infection, chronic recurrent infection and others.
KEY WORDSantibacterial effect; drug concentration; safety; antibacterial treatment
面对感染患者特别对较重感染、难治性感染、慢性反复发作等细菌感染，临床上不能满足于选用一个“有效”的广谱抗菌药试图控制感染，而应针对致病菌尽可能选择较为理想的抗感染方案。即选用针对致病菌具独特抗菌活性、在感染部位药物浓度足够高，对患者又较为安全的品种，才能获得满意疗效[1]。那么如何确定这样的方案呢？
1抗菌作用独特
针对致病菌选用抗菌作用强的品种是保证临床疗效的关键, 因此临床医师和药师必须熟悉所在地区常见细菌感染的致病菌和耐药菌对哪几种抗菌药物最为敏感。
为此，我们要密切注意阅读和查询本地区相关的细菌感染的流行病学资科。通常医院外常见细菌感染的致病菌种类与主次数年内变化不大，而医院内细菌感染的致病菌种类与主次的变化相对明显；大中城市的地区差异也不大，而呼吸系、肠道、中枢神经、血源等系统感染的致病菌种类与主次在城乡之间的差异相对明显。国内的一些权威医学参考书及杂志如陈灏珠院士与林果为教授主编的《实用内科学》、戴自英教授主编的《实用抗菌药物学》、汪复教授主编的《实用抗感染治疗学》，及《感染病学》、《中国感杂与化疗杂志》等都有相关细菌感染的流行病学资科可查询，全国和各地的细菌耐药监测报告也会定期地报告贴近临床抗感染所需的资料。
从多年的中国CHINET细菌耐药性监测结果看，2010年革兰阴性菌占71.6%，明显高于革兰阳性菌(28.4%)。大肠埃希菌、克雷伯菌属、变形杆菌属、志贺菌属、沙门菌属等肠杆菌科细菌约占革兰阴性菌的一半，其中大肠埃希菌和克雷伯菌属于超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)的比例分别达56.2%和43.6%，为多重耐药菌，对其抗菌作用独特的抗菌药物依次有碳青霉烯类、β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂复合剂和头霉素类，据药敏结果也可选用第三、第四代头孢菌素。铜绿假单胞菌、不动杆菌属、嗜麦芽窄食单胞菌、黄杆菌、伯克霍尔德菌等非发酵革兰阴性菌将近占革兰阴性菌的40.0%，大多为多重耐药菌。其中鲍曼不动杆菌常为泛耐药菌，对其有抗菌作用的单药仅为多黏菌素和替加环素，且国内尚未正常供应；目前治疗以β-内酰胺类/舒巴坦复合剂为主，可与氨基糖苷类、氟喹诺酮类、碳青霉烯类、磷霉素或利福平等联合用药的方案。上述多重耐药、泛耐药的革兰阴性菌感染在社区很少，基本上都为二、三级医院院内感染致病菌。革兰阳性菌中以葡萄球菌为最多，而对青霉素敏感的菌株己很少，历年低于10.0%；耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)和凝固酶阴性葡萄球菌(MRCNS)分别占葡萄球菌的51.7%和74.8%，基本上都是城市大中医院院内感染的致病菌，仅对万古霉素与去甲万古霉素、替考拉宁、夫西地酸、磷霉素、二甲胺四环素、利福平、SMZ-TMP和利奈唑胺敏感；余下的为耐青霉素、但对甲氧西林敏感的葡萄球菌(MSS)，其感染可选用苯唑西林、氯唑西林等耐酶青霉素，或第一代头孢菌素等。溶血性链球菌至今仍对青霉素高度敏感，其他链球菌属大多对第二、第三代头孢菌素和氟喹诺酮类呈敏感。70.0%以上的肺炎链球菌仍对青霉素敏感，来自儿童的肺炎链球菌有近30.0%为青霉素中界和耐药株，对氟喹诺酮类大多敏感，全对万古霉素敏感。粪肠球菌对呋喃妥因、氨苄西林和磷霉素敏感率高，而屎肠球菌明显耐药。这些资料对临床选用抗菌药物具很高的参考价值(表1)，临床医师对常见致病菌的推荐药应熟悉牢记[1,2]。
2在感染部位药物浓度足够高
抗菌药的吸收、分布、代谢、排泄等药动力学特点直接影响药物在感染部位的浓度高低并决定抗菌杀菌的持续时间和疗效。口服吸收差、生物利用度低的抗菌药物主要用于肠道感染，其次用于尿路感染，如新霉素等氨基糖苷类仅用于肠道感染。口服吸收好、生物利用度高的抗菌药物可用于呼吸道、泌尿生殖道、皮肤软组织等系统感染，包括头孢氨苄、头孢拉定、头孢羟氨苄、头孢克罗、头孢丙烯、阿莫西林、克林霉素、氯霉素、利福平、多西环素、SMZ/TMP、SD/TMP、甲硝唑、异烟肼、氟胞嘧啶、氟康唑，氧氟沙星、左氧氟沙星、培氟沙星、莫西沙星、氟喹诺酮类等。而某些品种因生物利用度不高，如头孢呋辛酯口服仅吸收30.0%～51.0%，故而不推荐使用，宜选用同组中头孢克罗或头孢丙烯等生物利用度高的品种。大多数抗菌药在血供丰富的组织及尿、浆膜腔中的浓度可达有效水平，故这些部位的细菌感染易于控制，但在血供差的组织或有生理屏障的部位，药物浓度较低，如骨、脑脊液、前列腺、眼内等[3]。临床医生应熟悉哪些抗菌药在感染部位可达有效水平，在选药时予以考虑。例如：克林霉素、林可霉素、磷霉素、环丙沙星、依诺沙星等在骨关节中浓度较高，超过常见致病菌的抑菌浓度；因此金黄色葡萄球菌骨髓炎常选用克林霉素、林可霉素治疗，铜绿假单胞菌骨髓炎可选用环丙沙星。氟喹诺酮类、红霉素、SMZ、TMP、四环素等药物在前列腺组织中的浓度较高，临床上遇前列腺感染可根据致病菌种类从中选用抗菌作用强的品种，如男性非淋菌性尿道炎由沙眼衣原体和溶脲脲原体引起，可联合应用阿奇霉素等大环内酯类、左氧氟沙星等氟喹诺酮类或多西环素等四环素类，既能抑制和杀灭衣原体或脲原体，又保证在前列腺和尿液中的药物浓度。氯霉素、SMZ/TMP、SD/TMP、甲硝唑、培氟沙星、氧氟沙星、拉氧头孢、氟康唑、氟胞嘧啶、异烟肼、利福平等易透过血脑屏障，多数青霉素和头孢菌素类、美罗培南、环丙沙星、氨曲南、万古霉素类、阿米卡星等也能透过血脑屏障，故均可用于治疗相应敏感致病菌的脑膜炎、脑脓肿等中枢神经系统感染。这些抗菌药物的药动力学知识不少临床医生了解较少，应虚心向临床药师求教，以提高合理用药水平。
3 对患者安全
在保证良好疗效的前提下应尽量选择对患者毒副作用小的品种。临床医师对同一类、同一组的药物应全面比较,明白哪些品种抗菌作用强而且不良反应少，如氟喹诺酮类中的左氧氟沙星口服吸收完全，血药浓度高，而不良反应少，和茶碱、咖啡因、抗凝药的药物相互作用小，因此相比其他常用的氟喹诺酮类是较为优良的品种。又如克林霉素和林可霉素同属林可霉素类，以相同剂量给药时克林霉素的血药浓度、在骨关节中的浓度比林可霉素高，疗效好，而产生腹泻和假膜性肠炎的发生率明显低，显然有条件时应选用克林霉素。这些在以后的讲座中还会展开，对于处于特殊生理与病理状况的患者如老年人、婴幼儿、孕妇、肝功能或肾功能不全的患者更应注意选用品种的用药安全性：如孕妇尿路感染不应选用孕妇D类抗菌药：庆大霉素和四环素类，避免选用C类抗菌药：磺胺药和喹诺酮类，而宜选用孕妇B类抗菌药：阿莫西林、氨苄西林、磷霉素、呋喃妥因等，不仅有效而且安全。
参考文献
[1] 张永信. 感染病学[M]. 北京：人民卫生出版社, 2009: 455-501.
[2] Sanford JP.桑福德抗微生物治疗指南[M]. 范洪伟, 方卫纲, 吴东, 等译. 39版. 北京：中国协和医科大学出版社, 2009：63-65.
[3] 汪复, 张婴元. 实用抗感染治疗学[M]. 北京：人民卫生出版社, 2004: 66-73.
(收稿日期：2012-03-01), 百拇医药