透明质酸的功能、制备及其在医学中的应用(1)
摘 要 透明质酸是一种天然的线性黏多糖，具有特殊生理功能。本文简介透明质酸的功能、各种制备方法以及在医学方面的进展。
关键词 透明质酸 功能 制备 治疗
中图分类号：R91; R96; TQ464.1 文献标识码：A 文章编号：1006-1533(2012)15-0046-06
The function, preparation and medical application of hyaluronan
DU Ping- zhong
(Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry, Shanghai 200040, China)
, 百拇医药
ABSTRACT Hyaluronan is a natural linear mucopolysaccharide which possesses the special physiological functions. This review briefly introduces the functions, preparations of hyaluronan and its progress applied in medicine.
KEY WORDS hyaluronan; function; preparation; therapy
透明质酸又名玻璃酸(hyaluronan或hyaluronic acid，HA)，是Meyer等[1]于1934年从牛玻璃体分离获得并命名。由于HA是人体皮肤、关节软骨等组织的天然组分，又在人体的生理代谢中具有特殊功能，近年来受到人们愈来愈多的关注，在医学、药学和化妆保健品方面得到广泛的开发和应用。据估计HA销售在国际上超过10亿美元，在大大地促进HA的研发和生产。本文对HA功能、生产和医疗保健方面的应用进展作一概述。
, 百拇医药
1 透明质酸的性质与功能
1.1 HA的分布
HA是由β-3-乙酰葡萄糖胺(GlcNAc)和β-1,4-葡萄糖醛酸(GlcA)双糖重复单位构成的线性黏多糖。HA在自然界中分布广泛，是细胞外基质组份，哺乳动物的结缔组织，关节滑液、皮肤、眼玻璃体、脐带以及鸡冠、鲸鱼软骨、鲨鱼皮、海藻、软体动物都含有HA，在原核细胞中它以黏性荚膜存在。在人体中，皮肤含7～8 g HA，占总量的50%以上，脐带和关节滑液HA含量也很丰富[2,3](表1)。
1.2 HA的性质
HA为白色无定形或纤维状物资，无臭，有强吸湿性，易溶于水，不溶于醇、酮、乙醚等有机溶剂，水溶液呈酸性，带负电。
HA经酸碱或加热处理，易引起分解，在还原剂，氧自由基，紫外线，X射线或超声波等的作用下，可使其低分子化。HA还易被透明质酸酶和硫酸软骨素酶等分解[5]。
, http://www.100md.com
1.3 HA的保水性
HA含有多个羟基和羧基，能与水分子形成氢键，有强大的保水作用，理论保水值达500 ml/g。它的保水性与甘油等一般保湿剂不同，不易受外界环境影响，不论在低湿度还是高湿度条件下，吸湿性大致相同，因此，HA是一种理想的保湿剂，保湿效果与分子量大小有关，分子量越大保湿效果越好。皮肤保健就是利用这一特性[6]。
1.4 HA的黏弹性
HA在低浓度时，以线状形式存在，在高浓度时(1%)，分子以网状结构存在，有很高的黏弹性。分子量约200万0.2%水溶液黏度为1 000 CPS，当浓度增至1%时，其黏度增加1 000倍。黏度大小还受分子量、pH和离子强度等因素影响[5]。
1.5 HA的流变性
在溶液中，HA线性分子骨架内部氢原子形成非极性疏水面，外部侧链形成亲水面，出现一种扭曲的盘旋带状结构，具有很独特的流变性质，超常的润滑性和很强的亲水性。在低浓度时，有异常的流变性，在较高浓度时，有极高但依存剪切的黏度。1% HA溶液象冻胶，但在压力下，它很容易通过小针孔，被称为“假塑性材料”。HA溶液独特的流变性质使它成为理想的润滑剂，已成功地用于防止手术后黏连[7]。
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1.6 HA的生理功能
HA是细胞外基质的必需组份，参与和中介细胞信号传递，伤口修复，形态发生和基质组织等生理活动，它能调节与巨噬细胞、粒细胞和淋巴细胞相互作用。在高浓度下，HA抑制巨噬细胞的增殖、移行和吞噬能力，在低浓度下，它反而增强巨噬细胞的吞噬和胞饮能力。对淋巴细胞，它抑制宿主对移植物反应，阻止其增殖[7]。它参与细胞的分化调控，与肿瘤的转移有密切关系[3]。
HA是带酸性基团的生物大分子，对细胞外的Ca2+、Mg2+、Na+、K+等阳离子有较大亲和力，能调节这些阳离子在细胞表面及其周围的变化。HA分子可任意卷曲形成三维空间网络，具有分子筛功能，小分子易通过，大分子则受阻，起着调节蛋白质转运的功能[2]。
1.7 HA的安全性
HA是人体结缔组织的主要成分，与蛋白质结合存在于机体各组织内，本身有极高安全性，大鼠急性毒性LD50：口服500 mg/kg，皮下和腹腔注射2 000 mg/kg。它无抗原性，无过敏反应，无致畸、致突变和致癌作用[6,7]。这表明HA安全可靠，不仅可作为医药用品，而且还可作为保健化妆品基质，得到广泛的应用。
, 百拇医药
2 透明质酸的制备
由于HA的优良性能以及它在医疗和保健化妆品上的广阔应用前景，人们一直在研究和开发HA的各种制备方法，从传统的提取法发展到微生物发酵法，直至用基因重组技术，改造原有菌种或构建新的微生物产生菌，都取得显著的进展。
2.1 动物组织提取法
在机体组织中，HA几乎都与蛋白质以共价键结合成蛋白聚糖，通常鸡冠、人脐带、牛或猪眼玻璃体和皮肤等含量较高，作为起始原料，经机械切块破碎后，用碱或蛋白酶降价，使HA与蛋白质分离，用氯仿等有机溶剂去除蛋白质杂质，其溶液经乙醇多次沉淀，再经氯化十六烷基吡啶和无菌处理等精制过程，得到无菌无热源高纯度HA制品[2]。提取时，要防止透明质酸酶和加温使HA降解低分子化。鸡冠等提取工艺耗时费力，劳动强度大，生产成本高，易受HA降解酶影响，制造高纯度高分子量产品很困难，而且动物来源大分子有跨种间风险和病毒污染可能，面临着日益增长的反对，从20世纪80年代起，微生物发酵法逐渐兴起，大有替代提取法之势。
, http://www.100md.com(杜平中)
关键词 透明质酸 功能 制备 治疗
中图分类号：R91; R96; TQ464.1 文献标识码：A 文章编号：1006-1533(2012)15-0046-06
The function, preparation and medical application of hyaluronan
DU Ping- zhong
(Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry, Shanghai 200040, China)
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ABSTRACT Hyaluronan is a natural linear mucopolysaccharide which possesses the special physiological functions. This review briefly introduces the functions, preparations of hyaluronan and its progress applied in medicine.
KEY WORDS hyaluronan; function; preparation; therapy
透明质酸又名玻璃酸(hyaluronan或hyaluronic acid，HA)，是Meyer等[1]于1934年从牛玻璃体分离获得并命名。由于HA是人体皮肤、关节软骨等组织的天然组分，又在人体的生理代谢中具有特殊功能，近年来受到人们愈来愈多的关注，在医学、药学和化妆保健品方面得到广泛的开发和应用。据估计HA销售在国际上超过10亿美元，在大大地促进HA的研发和生产。本文对HA功能、生产和医疗保健方面的应用进展作一概述。
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1 透明质酸的性质与功能
1.1 HA的分布
HA是由β-3-乙酰葡萄糖胺(GlcNAc)和β-1,4-葡萄糖醛酸(GlcA)双糖重复单位构成的线性黏多糖。HA在自然界中分布广泛，是细胞外基质组份，哺乳动物的结缔组织，关节滑液、皮肤、眼玻璃体、脐带以及鸡冠、鲸鱼软骨、鲨鱼皮、海藻、软体动物都含有HA，在原核细胞中它以黏性荚膜存在。在人体中，皮肤含7～8 g HA，占总量的50%以上，脐带和关节滑液HA含量也很丰富[2,3](表1)。
1.2 HA的性质
HA为白色无定形或纤维状物资，无臭，有强吸湿性，易溶于水，不溶于醇、酮、乙醚等有机溶剂，水溶液呈酸性，带负电。
HA经酸碱或加热处理，易引起分解，在还原剂，氧自由基，紫外线，X射线或超声波等的作用下，可使其低分子化。HA还易被透明质酸酶和硫酸软骨素酶等分解[5]。
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1.3 HA的保水性
HA含有多个羟基和羧基，能与水分子形成氢键，有强大的保水作用，理论保水值达500 ml/g。它的保水性与甘油等一般保湿剂不同，不易受外界环境影响，不论在低湿度还是高湿度条件下，吸湿性大致相同，因此，HA是一种理想的保湿剂，保湿效果与分子量大小有关，分子量越大保湿效果越好。皮肤保健就是利用这一特性[6]。
1.4 HA的黏弹性
HA在低浓度时，以线状形式存在，在高浓度时(1%)，分子以网状结构存在，有很高的黏弹性。分子量约200万0.2%水溶液黏度为1 000 CPS，当浓度增至1%时，其黏度增加1 000倍。黏度大小还受分子量、pH和离子强度等因素影响[5]。
1.5 HA的流变性
在溶液中，HA线性分子骨架内部氢原子形成非极性疏水面，外部侧链形成亲水面，出现一种扭曲的盘旋带状结构，具有很独特的流变性质，超常的润滑性和很强的亲水性。在低浓度时，有异常的流变性，在较高浓度时，有极高但依存剪切的黏度。1% HA溶液象冻胶，但在压力下，它很容易通过小针孔，被称为“假塑性材料”。HA溶液独特的流变性质使它成为理想的润滑剂，已成功地用于防止手术后黏连[7]。
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1.6 HA的生理功能
HA是细胞外基质的必需组份，参与和中介细胞信号传递，伤口修复，形态发生和基质组织等生理活动，它能调节与巨噬细胞、粒细胞和淋巴细胞相互作用。在高浓度下，HA抑制巨噬细胞的增殖、移行和吞噬能力，在低浓度下，它反而增强巨噬细胞的吞噬和胞饮能力。对淋巴细胞，它抑制宿主对移植物反应，阻止其增殖[7]。它参与细胞的分化调控，与肿瘤的转移有密切关系[3]。
HA是带酸性基团的生物大分子，对细胞外的Ca2+、Mg2+、Na+、K+等阳离子有较大亲和力，能调节这些阳离子在细胞表面及其周围的变化。HA分子可任意卷曲形成三维空间网络，具有分子筛功能，小分子易通过，大分子则受阻，起着调节蛋白质转运的功能[2]。
1.7 HA的安全性
HA是人体结缔组织的主要成分，与蛋白质结合存在于机体各组织内，本身有极高安全性，大鼠急性毒性LD50：口服500 mg/kg，皮下和腹腔注射2 000 mg/kg。它无抗原性，无过敏反应，无致畸、致突变和致癌作用[6,7]。这表明HA安全可靠，不仅可作为医药用品，而且还可作为保健化妆品基质，得到广泛的应用。
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2 透明质酸的制备
由于HA的优良性能以及它在医疗和保健化妆品上的广阔应用前景，人们一直在研究和开发HA的各种制备方法，从传统的提取法发展到微生物发酵法，直至用基因重组技术，改造原有菌种或构建新的微生物产生菌，都取得显著的进展。
2.1 动物组织提取法
在机体组织中，HA几乎都与蛋白质以共价键结合成蛋白聚糖，通常鸡冠、人脐带、牛或猪眼玻璃体和皮肤等含量较高，作为起始原料，经机械切块破碎后，用碱或蛋白酶降价，使HA与蛋白质分离，用氯仿等有机溶剂去除蛋白质杂质，其溶液经乙醇多次沉淀，再经氯化十六烷基吡啶和无菌处理等精制过程，得到无菌无热源高纯度HA制品[2]。提取时，要防止透明质酸酶和加温使HA降解低分子化。鸡冠等提取工艺耗时费力，劳动强度大，生产成本高，易受HA降解酶影响，制造高纯度高分子量产品很困难，而且动物来源大分子有跨种间风险和病毒污染可能，面临着日益增长的反对，从20世纪80年代起，微生物发酵法逐渐兴起，大有替代提取法之势。
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