口服Xa因子直接抑制剂阿哌沙班的临床研究进展(1)
摘 要 阿哌沙班是口服Xa因子直接抑制剂，继达比加群酯和利伐沙班后上市，用于择期髋关节或膝关节置换手术的成年患者，以预防静脉血栓形成。本文主要介绍这个新药的研发背景、作用机制、药动学和临床试验。
关键词 阿哌沙班 Xa因子抑制剂 静脉血栓
中图分类号：R973.2 文献标识码：A 文章编号：1006-1533(2012)17-0017-04
Development of clinical research on apixaban, an oral direct inhibitor of factor Xa
WANG Lei*, ZHONG Jing-fen**, SHI Hui-lin
, 百拇医药 (Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry, Shanghai 200437, China)
Abstract As an oral direct inhibitor of factor Xa, Apixaban is approved after dabigatran etexilate and rivaroxaban, which has been used for prevention of venous thromboembolic events in adult patients who have undergone elective hip or knee replacement surgery. This article discusses the discovery, mechanism, pharmacokinetics, and clinical trials of this emerging drug.
, 百拇医药
Key Words apixaban; factor Xa inhibitor; venous thromboembolism
阿哌沙班(apixaban)是百时美施贵宝和辉瑞公司共同研发的抗凝血剂，直接作用于凝血因子Xa，用于治疗包括深静脉血栓(deep venous thrombosis, DVT)和肺栓塞(pulmonary embolism, PE)在内的静脉血栓疾病。2011年5月，欧盟批准口服Xa因子直接抑制剂阿哌沙班(商品名Eliquis)上市，用于择期髋关节或膝关节置换手术的成年患者，以预防静脉血栓形成(venous thrombembolic events, VTE)。本文简要介绍该药的研发背景、药理作用、药代动力学和临床应用研究。
1 研发背景
血栓形成，即局部血液凝块形成，是引起心肌梗死和卒中等动脉疾病以及静脉血栓栓塞性疾病的主要原因。传统的抗凝血药物主要有华法林、肝素和低分子肝素。口服抗凝血药物华法林可抑制转录后成熟的凝血因子VII、IX、X和凝血酶原，对静脉和动脉血栓栓塞均有效，但治疗指数窄且起效慢，并与许多食物和药物存在相互作用，需要进行药物监测和剂量调整，限制了其应用。低分子量肝素和磺达肝癸钠为注射给药，存在安全性和给药不方便等问题，因而，研发一类安全有效的口服抗凝血药尤为必要[1,2]。
, 百拇医药
Xa因子抑制剂与凝血酶直接抑制剂(direct thrombin inhibitor，DTI)是近年来具有前景和代表性的新型抗凝血药[3]。达比加群酯(dabigatran etexilate)是一个有效的DTI，口服后迅速转变为具有抗凝活性的达比加群，对游离或与血栓结合的凝血酶都有拮抗作用。利伐沙班(rivaroxaban)是口服有效的直接Xa因子抑制剂，起效迅速，临床试验结果表明，其有效性和安全性与传统抗凝剂相当，有望成为替代肝素和华法林的抗凝新药[3,4]。阿哌沙班继达比加群酯和利伐沙班之后，成为第三个上市的口服有效抗凝剂，可直接抑制Xa因子。
阿哌沙班是由百时美施贵宝公司发现，在雷扎沙班(razaxaban, DPC 906)的II期临床试验终止后作为替代产品研发[1]，即在雷扎沙班基础上进行结构修饰获得。Xa因子抑制剂相对于DTI更加安全，出血风险更小，这是因为选择性Xa因子抑制剂不会影响体内现有凝血酶水平，对基本的凝血过程不会有较大影响[5]。
, 百拇医药
2 作用机制
人体内的凝血途径分为内源性与外源性两条途径。位于这两条途径接合处的Xa因子与V因子通过钙离子连接在磷脂表面，形成凝血酶原复合物，并使凝血酶原转化为凝血酶，继而促使血栓的形成[5]。可见，Xa因子是凝血级联反应中的关键调节因子，位于凝血酶的上端，而凝血级联反应是逐级放大的过程。Xa因子抑制剂发挥作用后，阻止了凝血的进一步放大效应，可获得更好的抗凝效果[4]。
阿哌沙班对游离或与细胞结合Xa因子和凝血酶原都能发挥有效、可逆的抑制作用。阿哌沙班对人Xa因子的抑制常数大约是80 pM (25℃)，比其他丝氨酸蛋白酶选择性大30 000倍。根据X射线结构显示，阿哌沙班与Xa因子活性位点之间以高度互补的方式结合[1]。阿哌沙班不依赖于凝血酶的存在，因而不影响凝血酶的活性，保留凝血酶的止血作用[6]。此外，阿哌沙班还能间接地通过诱导凝血酶来抑制血小板聚集。因而阿哌沙班是一个直接、可逆、高选择性的Xa因子抑制剂。
, http://www.100md.com
3 药动学
阿哌沙班在健康受试者体内吸收迅速，口服后3～4 h达血药峰浓度，半衰期大约12 h。剂量达到10 mg时，绝对生物利用度约50%。食物不影响阿哌沙班的吸收，pH的改变也不会影响它的作用。阿哌沙班与人的血浆蛋白结合率约为87%。
阿哌沙班有多种消除途径[7]：约25%的药物被代谢，而大多数药物以原型药物的形式通过粪便排出。在人体中，阿哌沙班的总清除率为3.3 L/h，而肾消除约占27%。阿哌沙班大多通过CYP 3A4代谢，少数通过CYP 1A2、2C8、2C9、2C19和2J2代谢，O-去甲基阿哌沙班和羟基阿哌沙班是体内的主要代谢物。此外，阿哌沙班也是转运蛋白、糖蛋白(P-gp)和乳癌耐性蛋白(BCRP)的底物。由于CYP 3A4是阿哌沙班代谢的主要酶，强CYP 3A4抑制剂(如唑类抗真菌药物，大环内酯类抗菌素，蛋白酶抑制剂)能很大程度上增加阿哌沙班的血药水平，所以不能与阿哌沙班同时服用[8]。阿哌沙班和中等强度的CYP 3A4抑制剂(如西咪替丁、地尔硫?、选择性的5-羟色胺受体抑制剂)同时服用时需谨慎，因尚未研究其相互作用；此外，阿哌沙班是否与他汀类药物(CYP 3A4的代谢底物)发生相互作用也是未知的[9]。其多种消除方式表明，肝脏或肾脏功能损伤的患者可以接受阿哌沙班进行治疗。, http://www.100md.com(王磊 钟静芬 时惠麟)
关键词 阿哌沙班 Xa因子抑制剂 静脉血栓
中图分类号：R973.2 文献标识码：A 文章编号：1006-1533(2012)17-0017-04
Development of clinical research on apixaban, an oral direct inhibitor of factor Xa
WANG Lei*, ZHONG Jing-fen**, SHI Hui-lin
, 百拇医药 (Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry, Shanghai 200437, China)
Abstract As an oral direct inhibitor of factor Xa, Apixaban is approved after dabigatran etexilate and rivaroxaban, which has been used for prevention of venous thromboembolic events in adult patients who have undergone elective hip or knee replacement surgery. This article discusses the discovery, mechanism, pharmacokinetics, and clinical trials of this emerging drug.
, 百拇医药
Key Words apixaban; factor Xa inhibitor; venous thromboembolism
阿哌沙班(apixaban)是百时美施贵宝和辉瑞公司共同研发的抗凝血剂，直接作用于凝血因子Xa，用于治疗包括深静脉血栓(deep venous thrombosis, DVT)和肺栓塞(pulmonary embolism, PE)在内的静脉血栓疾病。2011年5月，欧盟批准口服Xa因子直接抑制剂阿哌沙班(商品名Eliquis)上市，用于择期髋关节或膝关节置换手术的成年患者，以预防静脉血栓形成(venous thrombembolic events, VTE)。本文简要介绍该药的研发背景、药理作用、药代动力学和临床应用研究。
1 研发背景
血栓形成，即局部血液凝块形成，是引起心肌梗死和卒中等动脉疾病以及静脉血栓栓塞性疾病的主要原因。传统的抗凝血药物主要有华法林、肝素和低分子肝素。口服抗凝血药物华法林可抑制转录后成熟的凝血因子VII、IX、X和凝血酶原，对静脉和动脉血栓栓塞均有效，但治疗指数窄且起效慢，并与许多食物和药物存在相互作用，需要进行药物监测和剂量调整，限制了其应用。低分子量肝素和磺达肝癸钠为注射给药，存在安全性和给药不方便等问题，因而，研发一类安全有效的口服抗凝血药尤为必要[1,2]。
, 百拇医药
Xa因子抑制剂与凝血酶直接抑制剂(direct thrombin inhibitor，DTI)是近年来具有前景和代表性的新型抗凝血药[3]。达比加群酯(dabigatran etexilate)是一个有效的DTI，口服后迅速转变为具有抗凝活性的达比加群，对游离或与血栓结合的凝血酶都有拮抗作用。利伐沙班(rivaroxaban)是口服有效的直接Xa因子抑制剂，起效迅速，临床试验结果表明，其有效性和安全性与传统抗凝剂相当，有望成为替代肝素和华法林的抗凝新药[3,4]。阿哌沙班继达比加群酯和利伐沙班之后，成为第三个上市的口服有效抗凝剂，可直接抑制Xa因子。
阿哌沙班是由百时美施贵宝公司发现，在雷扎沙班(razaxaban, DPC 906)的II期临床试验终止后作为替代产品研发[1]，即在雷扎沙班基础上进行结构修饰获得。Xa因子抑制剂相对于DTI更加安全，出血风险更小，这是因为选择性Xa因子抑制剂不会影响体内现有凝血酶水平，对基本的凝血过程不会有较大影响[5]。
, 百拇医药
2 作用机制
人体内的凝血途径分为内源性与外源性两条途径。位于这两条途径接合处的Xa因子与V因子通过钙离子连接在磷脂表面，形成凝血酶原复合物，并使凝血酶原转化为凝血酶，继而促使血栓的形成[5]。可见，Xa因子是凝血级联反应中的关键调节因子，位于凝血酶的上端，而凝血级联反应是逐级放大的过程。Xa因子抑制剂发挥作用后，阻止了凝血的进一步放大效应，可获得更好的抗凝效果[4]。
阿哌沙班对游离或与细胞结合Xa因子和凝血酶原都能发挥有效、可逆的抑制作用。阿哌沙班对人Xa因子的抑制常数大约是80 pM (25℃)，比其他丝氨酸蛋白酶选择性大30 000倍。根据X射线结构显示，阿哌沙班与Xa因子活性位点之间以高度互补的方式结合[1]。阿哌沙班不依赖于凝血酶的存在，因而不影响凝血酶的活性，保留凝血酶的止血作用[6]。此外，阿哌沙班还能间接地通过诱导凝血酶来抑制血小板聚集。因而阿哌沙班是一个直接、可逆、高选择性的Xa因子抑制剂。
, http://www.100md.com
3 药动学
阿哌沙班在健康受试者体内吸收迅速，口服后3～4 h达血药峰浓度，半衰期大约12 h。剂量达到10 mg时，绝对生物利用度约50%。食物不影响阿哌沙班的吸收，pH的改变也不会影响它的作用。阿哌沙班与人的血浆蛋白结合率约为87%。
阿哌沙班有多种消除途径[7]：约25%的药物被代谢，而大多数药物以原型药物的形式通过粪便排出。在人体中，阿哌沙班的总清除率为3.3 L/h，而肾消除约占27%。阿哌沙班大多通过CYP 3A4代谢，少数通过CYP 1A2、2C8、2C9、2C19和2J2代谢，O-去甲基阿哌沙班和羟基阿哌沙班是体内的主要代谢物。此外，阿哌沙班也是转运蛋白、糖蛋白(P-gp)和乳癌耐性蛋白(BCRP)的底物。由于CYP 3A4是阿哌沙班代谢的主要酶，强CYP 3A4抑制剂(如唑类抗真菌药物，大环内酯类抗菌素，蛋白酶抑制剂)能很大程度上增加阿哌沙班的血药水平，所以不能与阿哌沙班同时服用[8]。阿哌沙班和中等强度的CYP 3A4抑制剂(如西咪替丁、地尔硫?、选择性的5-羟色胺受体抑制剂)同时服用时需谨慎，因尚未研究其相互作用；此外，阿哌沙班是否与他汀类药物(CYP 3A4的代谢底物)发生相互作用也是未知的[9]。其多种消除方式表明，肝脏或肾脏功能损伤的患者可以接受阿哌沙班进行治疗。, http://www.100md.com(王磊 钟静芬 时惠麟)