GnRH类似物在乳腺癌治疗中的应用和卵巢功能保护(1)
摘 要 促性腺激素释放激素(gonadotropin-releasing hormone,GnRH)类似物治疗绝经前乳腺癌具有疗效好、停药后卵巢功能可恢复的特点,已取代手术和放疗成为治疗绝经前乳腺癌的一种主要治疗手段,现主要介绍GnRH类似物在乳腺癌内分泌治疗中的应用及其卵巢功能保护作用。
关键词 促性腺激素释放激素类似物 促黄体生成素释放激素类似物 药物性卵巢去势 乳腺癌
中图分类号:R459.1;R737.9 文献标识码:A 文章编号:1006-1533(2012)19-0022-03
The effects of gonadotropin-releasing hormone analogues
on breast cancer and ovarian function protection
, http://www.100md.com
FAN Jia-zuan, YANG Zheng-yu, ZENG Tao
(Department of Pharmacy, Obstetrics & Gynecology Hospital, Fudan University, Shanghai 200090, China)
ABSTRACT The gonadotropin-releasing hormone (GnRH) analogues for the treatment of breast cancer has the characteristic of efficacy and menstruation recovery after treatment, which has replaced surgery and radiotherapy as a main treatment approach in the treatment of patients with premenopausal breast cancer. The effects of GnRH analogues on both the endocrine treatment of breast cancer and the protection of ovarian function are reviewed.
, http://www.100md.com
KEY WORDS GnRH analogues; LH-RH analogues; ovarian ablation; breast cancer
乳腺癌是妇女常见的恶性肿瘤,它的发生、发展与体内雌激素水平及其代谢异常有关。内分泌治疗在乳腺癌的治疗中具有重要地位,而促性腺激素释放激素(gonadotropin-releasing hormone,GnRH)类似物是绝经前乳腺癌患者内分泌治疗的重要药物。绝经前乳腺癌患者化疗后出现的卵巢损害与其对生育、生活质量的要求也是一对日益突出的矛盾。现就GnRH类似物在乳腺癌内分泌治疗中的应用及其卵巢功能保护作用作一综述。
1 GnRH类似物
GnRH是1971 年Schally等[1]自猪的下丘脑第一次分离得到的10肽。它是下丘脑-垂体-性腺轴的关键信号分子,通过垂体门脉系统,与垂体前叶促性腺细胞的GnRH受体结合,调节垂体黄体生成素(luteinizing hormone,LH)、卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone,FSH)的合成和分泌。
, http://www.100md.com
通过置换或去除GnRH第6位和第10位的氨基酸,可得到GnRH类似物,其生物学效应较天然GnRH提高50~100倍,半衰期可达5 h以上。GnRH类似物与GnRH受体结合,使LH和FSH分泌受抑制,从而产生促性腺功能的抑制效应。GnRH类似物分为GnRH激动剂(gonadotropin-releasing hormone agonist,GnRHa)和拮抗剂(gonadotropin-releasing hormone antagonist,GnRH-ant)两类。
GnRHa应用后可通过竞争性结合垂体的GnRH受体,封闭脑垂体GnRH受体,而使LH、FSH的生成和释放呈一过性增强,但这种刺激的持续,会导致受体的吞噬、分解增多,受体数减少,垂体细胞的反应下降,LH和FSH的分泌能力降低,从而抑制了卵巢雌激素的生成[2]。
而GnRH-ant则完全依赖于对受体的占领来实现其抑制效应。据文献报道[3],GnRH-ant与GnRHa相比主要存在3方面的优点:①GnRHa易被胃肠道消化、破坏,使用时须注射,GnRH-ant不易被胃肠道消化,可通过口服吸收发挥作用;②GnRHa可刺激促性腺激素短暂增高,即所谓的“点火”(flare-up)作用,其结果是性激素一时升高,使有些症状(如出血)加重,在此期卵巢因受刺激易受化疗药物的毒性损害,而GnRH-ant没有类似GnRH作用,占据受体位点后不产生受体脱敏效应,因此没有GnRHa的flare-up现象,能立即发挥抑制性腺轴和性激素释放的效应;③GnRH-ant相比GnRHa对女性性腺轴有较强抑制作用,且所用剂量、用药时间及副作用均较小。
, http://www.100md.com
2 在乳腺癌术后辅助内分泌治疗中的应用
乳腺癌辅助内分泌治疗药物的选择取决于绝经情况,绝经前妇女卵巢产生高水平的雌激素,故需卵巢去势,这可通过外科手术、放射治疗或GnRH类似物的治疗实现。手术去势(双侧卵巢切除术)缺点是手术创伤和不可逆性,优点是彻底阻断来源于卵巢的雌激素(EH)。卵巢放疗去势缺点是所需时间较长(一般需要8~10周),定位不准确,卵巢功能可能阻断不完全,也可能造成比邻器官的放射损伤。药物性卵巢去势,既有相同的有效性,停药后卵巢功能又可恢复,克服了手术和放疗的上述缺点。目前研究最多的GnRHa(即LH-RHa)是戈舍瑞林(goserelin),与其作用相似的药物还有亮丙瑞林(leuprorelin)、布舍瑞林(buserelin)和曲普瑞林(triptorelin)。, 百拇医药(范嘉躜 杨振宇 曾涛)
关键词 促性腺激素释放激素类似物 促黄体生成素释放激素类似物 药物性卵巢去势 乳腺癌
中图分类号:R459.1;R737.9 文献标识码:A 文章编号:1006-1533(2012)19-0022-03
The effects of gonadotropin-releasing hormone analogues
on breast cancer and ovarian function protection
, http://www.100md.com
FAN Jia-zuan, YANG Zheng-yu, ZENG Tao
(Department of Pharmacy, Obstetrics & Gynecology Hospital, Fudan University, Shanghai 200090, China)
ABSTRACT The gonadotropin-releasing hormone (GnRH) analogues for the treatment of breast cancer has the characteristic of efficacy and menstruation recovery after treatment, which has replaced surgery and radiotherapy as a main treatment approach in the treatment of patients with premenopausal breast cancer. The effects of GnRH analogues on both the endocrine treatment of breast cancer and the protection of ovarian function are reviewed.
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KEY WORDS GnRH analogues; LH-RH analogues; ovarian ablation; breast cancer
乳腺癌是妇女常见的恶性肿瘤,它的发生、发展与体内雌激素水平及其代谢异常有关。内分泌治疗在乳腺癌的治疗中具有重要地位,而促性腺激素释放激素(gonadotropin-releasing hormone,GnRH)类似物是绝经前乳腺癌患者内分泌治疗的重要药物。绝经前乳腺癌患者化疗后出现的卵巢损害与其对生育、生活质量的要求也是一对日益突出的矛盾。现就GnRH类似物在乳腺癌内分泌治疗中的应用及其卵巢功能保护作用作一综述。
1 GnRH类似物
GnRH是1971 年Schally等[1]自猪的下丘脑第一次分离得到的10肽。它是下丘脑-垂体-性腺轴的关键信号分子,通过垂体门脉系统,与垂体前叶促性腺细胞的GnRH受体结合,调节垂体黄体生成素(luteinizing hormone,LH)、卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone,FSH)的合成和分泌。
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通过置换或去除GnRH第6位和第10位的氨基酸,可得到GnRH类似物,其生物学效应较天然GnRH提高50~100倍,半衰期可达5 h以上。GnRH类似物与GnRH受体结合,使LH和FSH分泌受抑制,从而产生促性腺功能的抑制效应。GnRH类似物分为GnRH激动剂(gonadotropin-releasing hormone agonist,GnRHa)和拮抗剂(gonadotropin-releasing hormone antagonist,GnRH-ant)两类。
GnRHa应用后可通过竞争性结合垂体的GnRH受体,封闭脑垂体GnRH受体,而使LH、FSH的生成和释放呈一过性增强,但这种刺激的持续,会导致受体的吞噬、分解增多,受体数减少,垂体细胞的反应下降,LH和FSH的分泌能力降低,从而抑制了卵巢雌激素的生成[2]。
而GnRH-ant则完全依赖于对受体的占领来实现其抑制效应。据文献报道[3],GnRH-ant与GnRHa相比主要存在3方面的优点:①GnRHa易被胃肠道消化、破坏,使用时须注射,GnRH-ant不易被胃肠道消化,可通过口服吸收发挥作用;②GnRHa可刺激促性腺激素短暂增高,即所谓的“点火”(flare-up)作用,其结果是性激素一时升高,使有些症状(如出血)加重,在此期卵巢因受刺激易受化疗药物的毒性损害,而GnRH-ant没有类似GnRH作用,占据受体位点后不产生受体脱敏效应,因此没有GnRHa的flare-up现象,能立即发挥抑制性腺轴和性激素释放的效应;③GnRH-ant相比GnRHa对女性性腺轴有较强抑制作用,且所用剂量、用药时间及副作用均较小。
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2 在乳腺癌术后辅助内分泌治疗中的应用
乳腺癌辅助内分泌治疗药物的选择取决于绝经情况,绝经前妇女卵巢产生高水平的雌激素,故需卵巢去势,这可通过外科手术、放射治疗或GnRH类似物的治疗实现。手术去势(双侧卵巢切除术)缺点是手术创伤和不可逆性,优点是彻底阻断来源于卵巢的雌激素(EH)。卵巢放疗去势缺点是所需时间较长(一般需要8~10周),定位不准确,卵巢功能可能阻断不完全,也可能造成比邻器官的放射损伤。药物性卵巢去势,既有相同的有效性,停药后卵巢功能又可恢复,克服了手术和放疗的上述缺点。目前研究最多的GnRHa(即LH-RHa)是戈舍瑞林(goserelin),与其作用相似的药物还有亮丙瑞林(leuprorelin)、布舍瑞林(buserelin)和曲普瑞林(triptorelin)。, 百拇医药(范嘉躜 杨振宇 曾涛)