抗肿瘤药阿扎胞苷(1)
摘 要 阿扎胞苷是一种新型表观遗传学抗肿瘤药，是目前唯一被临床证明可延长高风险骨髓增生异常综合征患者总生存期的抗肿瘤药。
关键词 阿扎胞苷 骨髓增生异常综合征 急性髓细胞性白血病
中图分类号：R979.1 文献标识码：A 文章编号：1006-1533(2012)23-0045-04
Antineoplastic agent azacitidine
Zhang Qing-wen
(Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry， Shanghai 200437， China)
, 百拇医药 ABSTRACT Azacitidine is a new epigenetic antineoplastic agent and is the only agent which has been clinically demonstrated to be able to extent a significant overall survival for the patients with higher-risk myelodysplastic syndromes and has also been approved by both the US FDA and the European Commission.
KEY WORDS azacitidine； myelodysplastic syndromes； acute myeloid leukemia
阿扎胞苷(azacitidine)最早由捷克斯洛伐克科学家Piskala和Sorm合成[1]，后来又从拉达克链轮丝菌(Streptoverticillium ladakanus)发酵液中被分离得到[2]。
, http://www.100md.com
骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndromes， MDS)是一种以骨髓干细胞造血功能障碍为特征的恶性血液系统疾病，可致外周血细胞减少症，其中很多患者进展为急性髓细胞性白血病(AML)。按照《国际预后评分系统》判为中级-2和高危(统称为高风险)的MDS患者的中位生存期仅分别为1.2和0.4年，且进展为AML的风险高。此前，除同种基因造血干细胞移植(HSCT)外，没有其他治疗方法可以有效干预MDS的自然进程。
2004年5月，阿扎胞苷成为美国FDA批准上市的第一个MDS治疗药物，适应证为所有5种French-American-British(FAB)分类亚型的MDS，包括难治性贫血(RA)、带有翼状成高铁红细胞的难治性贫血(RARS)、带有过量原始粒细胞的难治性贫血(RAEB)、带有过量转化中的原始粒细胞的难治性贫血(RAEB-T)和慢性粒细胞-单核细胞性白血病(CMMoL)患者[3]。新的WHO分类系统将RAEB-T归入AML。
, http://www.100md.com 2008年12月，阿扎胞苷也在欧盟获得了批准，成为欧洲第一个可显著延长中级-2和高危MDS和AML患者总生存期的治疗药物[4]。2011年3月，日本新药株式会社又在日本上市了阿扎胞苷，用于治疗MSD[5]。阿扎胞苷在欧、美、日均享有罕见病用药地位(orphan drug designation)。据悉，中国正在进行阿扎胞苷的临床试验。
2009年8月，美国国家癌症综合网络(National Comprehensive Cancer Network)将阿扎胞苷列为中级-2和高危MDS患者的一类(最高级别)推荐治疗药物。2011年2月，英国国家健康与临床研究所(National Institute for Health and Clinical Excellence)作出最终评价结论认为，阿扎胞苷为一种创新性的、可延长生命且性价比高的药物。
阿扎胞苷为无菌冻干粉针剂，每瓶含阿扎胞苷和甘露醇各100 mg，供皮下或静脉内输注给药，推荐给药方案为：以每4周为1个疗程，每个疗程连续7 d每天给药75 mg/m2；如治疗2个疗程后疗效不明显且未出现除恶心、呕吐外的其他毒性，则可将剂量增加至每天100 mg/m2。患者应至少接受4～6个疗程的治疗，且只要患者能够受益就应当继续治疗。治疗期间应监测患者的血液学反应和肾脏毒性，必要时推迟给药或减少剂量[3]。
, 百拇医药
1 作用机制
阿扎胞苷为胞苷的5-氮杂类似物，属于一类被称为低甲基化药物(hypomethylating agents)的表观遗传学(epigenetic)抗肿瘤药。异常的DNA甲基化使得调控正常细胞生长、分化和凋亡的关键基因失活，与肿瘤的发生和发展有关。阿扎胞苷治疗MDS有效主要源自其DNA低甲基化活性和对骨髓中异常造血细胞的直接细胞毒作用。阿扎胞苷为DNA甲基转移酶抑制剂，其在最大抑制DNA甲基化的浓度时并不会显著抑制DNA合成。低甲基化可以恢复被过度甲基化的抑癌基因的正常功能，细胞毒作用则可杀伤包括正常生长控制机制失效的肿瘤细胞在内的快速分裂细胞。但非增殖期细胞对阿扎胞苷相对不敏感[3，6，7]。
2 药动学
为了测定阿扎胞苷皮下给药的绝对生物利用度并比较阿扎胞苷单剂皮下和静脉内给药后的药动学性质，6例MSD患者根据交叉设计随机接受阿扎胞苷单剂75 mg/m2皮下或经10 min静脉内输注给药，两种给药方式间隔最短7 d、最长28 d。研究表明，与静脉内输注给药相比，阿扎胞苷皮下给药呈现很高的生物利用度。按照可测定的阿扎胞苷水平计算，阿扎胞苷皮下给药的绝对生物利用度为89%(70%～112%)。阿扎胞苷皮下和静脉内输注给药的中位半衰期分别为(0.36±0.02)和(0.69±0.14)h。无论何种途径给药，阿扎胞苷单剂75 mg/m2给药一般都可被很好耐受[8]。
3 临床研究, http://www.100md.com(张庆文)
关键词 阿扎胞苷 骨髓增生异常综合征 急性髓细胞性白血病
中图分类号：R979.1 文献标识码：A 文章编号：1006-1533(2012)23-0045-04
Antineoplastic agent azacitidine
Zhang Qing-wen
(Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry， Shanghai 200437， China)
, 百拇医药 ABSTRACT Azacitidine is a new epigenetic antineoplastic agent and is the only agent which has been clinically demonstrated to be able to extent a significant overall survival for the patients with higher-risk myelodysplastic syndromes and has also been approved by both the US FDA and the European Commission.
KEY WORDS azacitidine； myelodysplastic syndromes； acute myeloid leukemia
阿扎胞苷(azacitidine)最早由捷克斯洛伐克科学家Piskala和Sorm合成[1]，后来又从拉达克链轮丝菌(Streptoverticillium ladakanus)发酵液中被分离得到[2]。
, http://www.100md.com
骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndromes， MDS)是一种以骨髓干细胞造血功能障碍为特征的恶性血液系统疾病，可致外周血细胞减少症，其中很多患者进展为急性髓细胞性白血病(AML)。按照《国际预后评分系统》判为中级-2和高危(统称为高风险)的MDS患者的中位生存期仅分别为1.2和0.4年，且进展为AML的风险高。此前，除同种基因造血干细胞移植(HSCT)外，没有其他治疗方法可以有效干预MDS的自然进程。
2004年5月，阿扎胞苷成为美国FDA批准上市的第一个MDS治疗药物，适应证为所有5种French-American-British(FAB)分类亚型的MDS，包括难治性贫血(RA)、带有翼状成高铁红细胞的难治性贫血(RARS)、带有过量原始粒细胞的难治性贫血(RAEB)、带有过量转化中的原始粒细胞的难治性贫血(RAEB-T)和慢性粒细胞-单核细胞性白血病(CMMoL)患者[3]。新的WHO分类系统将RAEB-T归入AML。
, http://www.100md.com 2008年12月，阿扎胞苷也在欧盟获得了批准，成为欧洲第一个可显著延长中级-2和高危MDS和AML患者总生存期的治疗药物[4]。2011年3月，日本新药株式会社又在日本上市了阿扎胞苷，用于治疗MSD[5]。阿扎胞苷在欧、美、日均享有罕见病用药地位(orphan drug designation)。据悉，中国正在进行阿扎胞苷的临床试验。
2009年8月，美国国家癌症综合网络(National Comprehensive Cancer Network)将阿扎胞苷列为中级-2和高危MDS患者的一类(最高级别)推荐治疗药物。2011年2月，英国国家健康与临床研究所(National Institute for Health and Clinical Excellence)作出最终评价结论认为，阿扎胞苷为一种创新性的、可延长生命且性价比高的药物。
阿扎胞苷为无菌冻干粉针剂，每瓶含阿扎胞苷和甘露醇各100 mg，供皮下或静脉内输注给药，推荐给药方案为：以每4周为1个疗程，每个疗程连续7 d每天给药75 mg/m2；如治疗2个疗程后疗效不明显且未出现除恶心、呕吐外的其他毒性，则可将剂量增加至每天100 mg/m2。患者应至少接受4～6个疗程的治疗，且只要患者能够受益就应当继续治疗。治疗期间应监测患者的血液学反应和肾脏毒性，必要时推迟给药或减少剂量[3]。
, 百拇医药
1 作用机制
阿扎胞苷为胞苷的5-氮杂类似物，属于一类被称为低甲基化药物(hypomethylating agents)的表观遗传学(epigenetic)抗肿瘤药。异常的DNA甲基化使得调控正常细胞生长、分化和凋亡的关键基因失活，与肿瘤的发生和发展有关。阿扎胞苷治疗MDS有效主要源自其DNA低甲基化活性和对骨髓中异常造血细胞的直接细胞毒作用。阿扎胞苷为DNA甲基转移酶抑制剂，其在最大抑制DNA甲基化的浓度时并不会显著抑制DNA合成。低甲基化可以恢复被过度甲基化的抑癌基因的正常功能，细胞毒作用则可杀伤包括正常生长控制机制失效的肿瘤细胞在内的快速分裂细胞。但非增殖期细胞对阿扎胞苷相对不敏感[3，6，7]。
2 药动学
为了测定阿扎胞苷皮下给药的绝对生物利用度并比较阿扎胞苷单剂皮下和静脉内给药后的药动学性质，6例MSD患者根据交叉设计随机接受阿扎胞苷单剂75 mg/m2皮下或经10 min静脉内输注给药，两种给药方式间隔最短7 d、最长28 d。研究表明，与静脉内输注给药相比，阿扎胞苷皮下给药呈现很高的生物利用度。按照可测定的阿扎胞苷水平计算，阿扎胞苷皮下给药的绝对生物利用度为89%(70%～112%)。阿扎胞苷皮下和静脉内输注给药的中位半衰期分别为(0.36±0.02)和(0.69±0.14)h。无论何种途径给药，阿扎胞苷单剂75 mg/m2给药一般都可被很好耐受[8]。
3 临床研究, http://www.100md.com(张庆文)