Pim—1激酶小分子抑制剂的研究进展(2)
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参见附件。
2 作用于Pim-1的小分子抑制剂
近年来报道的有关Pim-1小分子抑制剂结构种类很多[9，17-22]。包括黄酮类、咪唑并[1，2-b]哒嗪、吡唑并[1，5-a]嘧啶和3-芳基-6-氨基-三唑并[4，3-b]哒嗪、苯亚甲基-噻唑烷-2，4-二酮、吡咯并[2，3-a]咔唑、苯并呋喃-2-羧酸类、取代的吡唑酮类、高效有机钌衍生物(III)等。黄酮类也抑制其他几种激酶，使得这些化合物作为Pim-1抑制剂的用途不是很清楚。咪唑并[1，2-b]-和三氮唑并[4，3-b]-哌嗪(II)是一种高效选择性Pim-1抑制剂，在纳摩尔浓度就有抑制活性[22-23]。此外，异噁唑并[3，4-b]喹啉酮及其类似物是一类在纳摩尔浓度就有效的高选择性的新型Pim-1和Pim-2抑制剂。
2.1 吲哚咔唑和二吲哚顺丁烯二酰亚胺衍生物
一些吲哚咔唑和二吲哚顺丁烯二酰亚胺衍生物具蛋白激酶抑制活性，研究发现星孢菌素和结构相关的二吲哚顺丁烯二酰亚胺类化合物1，2和3(图2)在1 ?mol/L时可产生90%的Pim-1抑制作用。这类化合物与Pim-1的结合特点表明，Pim-1铰链骨架通过Glu121的羰基氧与顺丁烯二酰亚胺的NH形成氢键作用，而Pro123的存在使得铰链区与顺丁烯二酰亚胺羰基无其他的氢键作用。尽管化合物1没有二面角构象，仍能很好的固定到ATP结合缝隙中，其吲哚部分被氨基酸残基Leu44，Phe49，Val52，Ala6，Ile104，Leu120，Leu174和Ile185通过疏水接触包裹，产生稳定的疏水作用力。
2.2 咪唑并[1，2-b]哒嗪类和吡唑并[1，5-a]嘧啶类
Bullock等[14]首次报道咪唑并[1，2-b]哒嗪类化合物4-6(图3)和吡唑并[1，5-a]嘧啶类化合物10(图3B)在纳摩尔浓度对Pim-1有抑制活性，且对Pim-1的选择性是Pim-2的100倍[14]。化合物4具有抗白血病活性，X光衍射显示化合物4结合到Pim-1的ATP结合位点上，Lys67的N-1位的氮原子参与氢键作用，抑制剂与残基Leu44，Phe49，Ile104和Leu120之间有疏水稳定作用。化合物5诱导人白血病细胞系MV-4-11凋亡，减少Pim下游靶点的磷酸化；在体外可减少初期白血病的发生。咪唑并[1，2-b]哒嗪类(图3A)被认为是ATP竞争性抑制剂而不是ATP类似物[1，24-25]。在各种咪唑并[1，2-b]哒嗪中化合物8和9(图3A)活性较好。进一步构效关系研究发现R2疏水作用对选择性和去溶剂化的影响不大，R1对活性影响较大。R1、R2结构优化获得的化合物6对Pim-1的IC50是39 nmol/L。
ETP-45299是一个有效的选择性Pim-1抑制剂，能抑制Bad和4EBP1的磷酸化，阻止人细胞系中实体瘤和非实体瘤细胞的增殖。ETP-45299与PI3K抑制剂GDC-0941合并使用，对MV-4-11 AML细胞有很强的协同作用，这表明合并使用选择性Pim激酶抑制与PI3K抑制剂可能会产生很好的临床效益[12]。
SGI-1776是由SuperGen公司最初通过虚拟筛选得到的一个化合物，已进入I期临床试验。该化合物对Pim-1，Pim-2，Pim-3都具有较高的抑制作用，能够诱导慢性淋巴细胞白血病细胞的凋亡；最近Hospital等[26]提出SGI-1776抗白血病的机制是直接抑制FLT3激酶在AML中的活性。SGI-1776还可以诱导前列腺癌细胞中的细胞周期停滞和凋亡，与雄性激素-依赖性细胞相比，在雄性非依赖细胞中具有显著的细胞毒性效应。最重要的是SGI-1776可使对化疗药物耐药的前列腺癌细胞系对紫杉醇再敏化。体内肿瘤模型实验初步研究显示SGI-1776具有治疗效果[27]。
2.3 异噁唑并[3，4-b]喹啉-3，4(1H，9H)-二酮类
以异噁唑并[3，4-b]喹啉-3，4(1H，9H)-二酮为骨架的化合物，最初是由Abbott实验室开发作为Pim-1抑制剂，其中化合物11(图4A)在纳摩尔浓度对Pim具有抑制活性，化合物12(图4A)对Pim-1的抑制作用是IC50=2.5 nmol/L，是该类中最高效的Pim-1抑制剂。Abbott实验室进一步研究得到的化合物13(图4A)对Pim具有很高的抑制活性和选择性(IC50=2.5 nmol/L)。研究以异噁唑并[3，4-b]喹啉-3，4-(1H，9H)-二酮为骨架作为潜在的Pim-1和Pim-2激酶抑制剂的构效关系表明，R2可以为多种烷基基团，R3只能是小基团，如质子，甲基，以维持分子的抑制活性[18]。
2.4 吡啶酮类衍生物
吡啶酮类衍生物是Valeant Pharmaceuticals R&D从160 000个化合物中筛选得到[19]，其中化合物14(图4B)活性最高(IC50=50 nmol/L) ......
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