免疫营养制剂在重症颅脑外伤治疗中的应用(2)
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参见附件。
动物实验发现，给重症颅脑外伤大鼠补充富含精氨酸[0.6 g/(kg·d)]的肠内营养制剂能够明显提高其CD4+ T细胞水平、CD4+/CD8+比值以及细胞吞噬率(均P<0.05)，改善细胞免疫功能，且在与谷氨酰胺联合应用时的效果更好[7-8]。临床研究也表明，术后经口补充精氨酸7 d可增加循环CD4+ T细胞的数量、提高外周血淋巴细胞的有丝分裂应答[9]；重症颅脑外伤患者经补充精氨酸、谷氨酰胺强化的肠内营养制剂后，其IgA、IgG、IgM、补体C3、补体C4、CD3+ T细胞、CD4+ T细胞的水平以及CD4+/CD8+比值均较对照组明显升高，有利于增强免疫功能、促进康复[10]。
然而，精氨酸的不良反应使其应用受到争议。精氨酸是合成诱导性NO合酶(inducible nitric oxide synthase， iNOS)的底物，而iNOS能生成高浓度的NO。重症(如脓毒症)患者的内环境极度紊乱、精氨酸代谢相关酶的活性发生改变，此时iNOS活性的上调可使NO合成过多，损伤微循环系统、加重器官功能衰竭。随机、对照临床试验发现，应用精氨酸的脓毒症患者的死亡率增高。有学者通过动物实验证实，使用iNOS专一抑制剂抑制iNOS活性能减轻精氨酸的不良反应。但临床试验却发现，此对患者的预后并无明显改善效果。因此，对于有严重并发症(如脓毒症、休克、MODS)的重症颅脑外伤患者，不建议应用精氨酸。
2.3 ω-3不饱和脂肪酸
ω-3不饱和脂肪酸包括α-亚麻酸、二十碳五烯酸(eicosapentaenoic acid， EPA)和二十二碳六烯酸(docosahexaenoic acid， DHA)。α-亚麻酸是人体必需脂肪酸，而EPA和DHA主要存在于深海鱼中，人体只能极少量合成。ω-3不饱和脂肪酸具有代谢调理作用，如促进蛋白质合成、维持氮平衡，减少肝脂合成、增加血脂清除，提高胰岛素的结合力和反应性等。ω-3不饱和脂肪酸也具有免疫调节功能。研究表明，ω-3和ω-6不饱和脂肪酸通过相同的酶和代谢途径代谢，ω-6不饱和脂肪酸代谢产生IL-1、IL-6、TNF-α等促炎细胞因子，而ω-3不饱和脂肪酸则具有抑制炎症反应的作用[11-12]。例如，EPA代谢产生白三烯-5、前列腺素-3等，可减轻炎性反应；DHA可抑制花生四烯酸(arachidonic acid， AA)的释放，减少经AA产生的二十烷类炎性介质。
如前所述，重症颅脑外伤患者容易并发SIRS，这正是机体炎性物质失控性释放的结果。脑水肿是重症颅脑外伤后的主要继发性病理改变，也是导致患者死亡的重要原因，其形成过程就与炎性细胞因子的作用有着密切的关联。在肠外营养制剂中添加鱼油脂肪乳可使血清中IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α等促炎细胞因子的浓度降低，C-反应蛋白(C-reactive protein， CRP)浓度的下降幅度更大，从而降低SIRS和MODS的发生率，缩短住院时间、降低死亡率[13]。同样，在重症颅脑外伤患者早期应用的肠内营养制剂中添加ω-3不饱和脂肪酸也能提高患者的T细胞亚群和淋巴细胞总数，使感染并发症发生率下降、改善预后。因此，重症颅脑外伤患者应用ω-3不饱和脂肪酸既有利于减轻炎性反应、减少SIRS和MODS的发生率，也能改善免疫功能、降低感染的发生率。
2.4 核苷酸
核苷酸为DNA和RNA的基本组成单位，不仅是细胞遗传物质的基础，而且其代谢产物也参与体内许多生化反应，对机体代谢、营养和免疫都有重要作用。当体内核苷酸缺乏时，可出现明显的免疫功能抑制，如自然杀伤细胞、巨噬细胞数量减少。而在应激状态如创伤、手术、感染等情况下，内源性核苷酸合成相对不足，补充外源性核苷酸可增强机体的免疫功能。不过，目前尚缺乏重症颅脑外伤患者单独应用核苷酸的临床研究。
3 国际上有关应用免疫营养制剂的建议
鉴于免疫营养制剂的特殊作用，美国肠内和肠外营养协会2001年即提出，重症颅脑外伤患者是免疫营养制剂的应用指征。欧洲肠内和肠外营养协会也在其2006年发表的免疫营养制剂应用指南中指出：对于创伤、轻度脓毒症、急性呼吸窘迫症等重症监护患者，加用免疫调节剂(精氨酸、核苷酸、ω-3不饱和脂肪酸)的疗效优于常规肠内营养制剂；对于烧伤和创伤患者，应在常规肠内营养制剂中加用谷氨酰胺；但对病情重至无法耐受700 ml常规肠内营养制剂的重症监护患者，不能应用免疫营养制剂。
4 免疫营养制剂的应用剂量、时机和途径
4.1 应用剂量
一般情况下，创伤和手术患者的谷氨酰胺需要量为0.2～0.3 g/(kg·d)；随着损伤应激程度增加，谷氨酰胺的剂量也应相应增加，对重症患者可给予0.4～0.5 g/(kg·d)，高至0.5～0.6 g/(kg·d)也未见有不良反应。对于脓毒症患者，补充20～30 g/d的谷氨酰胺可获得较好疗效。但是，对于伴有严重肝硬化患者，补充谷氨酰胺会使血氨水平升高，从而加重脑损伤程度；对于伴有肾功能不全、但尚未接受透析治疗的患者，补充谷氨酰胺可能导致氮质血症加重。
是否应用精氨酸应视患者的情况而定。一般而言，轻度创伤患者可以不用，中、重度创伤和一般感染患者可以应用，特重度创伤或伴有严重感染、脓毒症、休克、MODS的危重患者不宜应用。精氨酸的推荐应用剂量为0 ......
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