抗肥胖药物研究进展(2)
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盐酸芬特明-托吡酯用于减重的安全性和疗效已得到两项Ⅲ期多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验的确认[6]。这两项试验合计包括约3 700例有或没有明显体重相关疾病的肥胖和超重患者，他们在接受生活方式修饰的基础上再分别使用盐酸芬特明-托吡酯推荐剂量(盐酸芬特明/托吡酯7.5/46 mg)或最高日剂量(盐酸芬特明/托吡酯15/92 mg)、或安慰剂治疗1年。合并分析结果显示，盐酸芬特明-托吡酯推荐剂量和最高日剂量治疗两组患者的体重在扣除安慰剂效应后分别自基线降低6.7%和8.9%；盐酸芬特明-托吡酯推荐剂量和最高日剂量治疗两组中体重自基线降低≥5%的患者比例分别为约62%和69%，而安慰剂组的此指标值是近20%。盐酸芬特明-托吡酯治疗的最常见不良反应是手和足麻刺感、头晕、味觉改变、失眠、便秘和口干。
具有重要指导意义的是，上述研究还发现，如患者使用盐酸芬特明-托吡酯治疗12周后体重自基线降低<3%，即使他们继续使用原剂量盐酸芬特明-托吡酯治疗也不太可能达到和维持体重降低≥5%的目标。因此，美国FDA推荐，对使用盐酸芬特明-托吡酯推荐剂量治疗患者应在开始治疗12周后评价其体重降低幅度，并据此决定是提高剂量或就此终止治疗。如患者改用盐酸芬特明-托吡酯最高日剂量治疗12周后的体重自基线降低<5%，则因他们继续治疗亦不太可能达到有临床显著意义的体重降低幅度，故应遂即终止治疗。
盐酸芬特明-托吡酯中含有的托吡酯有致处在孕期前3个月内孕妇所怀胎儿发生伴或不伴腭裂的唇裂风险，所以禁用于孕妇或计划妊娠妇女；育龄妇女使用盐酸芬特明-托吡酯治疗期间则必须采取可靠的避孕措施。盐酸芬特明-托吡酯也不可用于青光眼或甲状腺功能亢进患者。此外，盐酸芬特明-托吡酯可能会提高用药者的心率，故目前不推荐用于有高心脏病发作或卒中风险的患者，且所有使用盐酸芬特明-托吡酯治疗患者都应接受常规心率监测。盐酸芬特明-托吡酯还将进行10余项上市后研究，包括进行一项长期心血管结果试验以评价盐酸芬特明-托吡酯对各类用药者心脏病发作和卒中等主要不良心脏事件发生率的影响、用于儿童和青少年肥胖患者体重管理的安全性和疗效研究以及评价盐酸芬特明-托吡酯治疗对用药者肾功能影响的研究等。
2 日后有望获得批准的在研抗肥胖药物
除盐酸劳卡色林和盐酸芬特明-托吡酯已在美获准上市外，由Orexigen治疗学产品有限公司和武田药品工业公司合作开发的纳曲酮-盐酸安非他酮复合片剂(naltrexone-bupropion hydrochloride/Contrave)以及由Novo Nordisk公司开发的利格鲁肽皮下注射剂(liraglutide/Victoza)也已处在用于减重目的的最后研究阶段，有望在今后2～3年内获准进入临床应用。
2.1 纳曲酮-盐酸安非他酮
纳曲酮-盐酸安非他酮由缓释纳曲酮和常释盐酸安非他酮组成。其中，纳曲酮为抗嗜欲药物，现广泛用于治疗酒精中毒和其它成瘾性疾病；盐酸安非他酮则是一个抗抑郁药物，临床上主要用于治疗抑郁症和帮助戒烟。盐酸安非他酮也会经作用于脑中特定受体提高多巴胺水平、由此产生减少进食嗜欲效应，故亦被超适应证地用于减重[1]。纳曲酮和盐酸安非他酮都能作用于脑奖赏系统和下丘脑饥饿中心，在减少进食嗜欲方面具有互补和协同作用[5]。
一项代号为COR-1研究的Ⅲ期随机、双盲、安慰剂对照临床试验显示，1 742例超重和肥胖患者经分别每日1次服用纳曲酮/盐酸安非他酮32/360或16/360 mg、或安慰剂治疗1年，结果3个治疗组患者的体重分别自基线平均下降6.1%、5.0%和1.3%，减重幅度≥5%的患者比例分别为48%、39%和16% [7]。纳曲酮-盐酸安非他酮治疗也能改善超重和肥胖患者的心血管风险因子如腰围以及血中高密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯水平，但可能会轻微提高心率和血压。纳曲酮-盐酸安非他酮治疗的耐受性很好，临床试验中的最常见不良反应是恶心(发生率近30%，安慰剂组为5%)，其余常见不良反应包括头痛、便秘、头晕、呕吐和口干。
纳曲酮-盐酸安非他酮曾于2010年初向美国FDA提出新药上市申请，并于2010年12月获得了美国FDA内分泌和代谢药物咨询委员会的批准推荐。但美国FDA没有采纳该咨询委员会的意见，而是要求纳曲酮-盐酸安非他酮先进行大型心血管安全性研究。为此，Orexigen治疗学产品有限公司和武田药品工业公司已随后开始进行一项总计包括近10 000例患者的有关纳曲酮-盐酸安非他酮心血管安全性的临床试验，预计2013年底可获最后结果。从该试验的期中数据分析结果看，纳曲酮-盐酸安非他酮在美国获得批准只是时间问题。
2.2 利格鲁肽
利格鲁肽为长效胰高血糖素样肽-1类似物，先前已在美国和欧盟等国获准治疗2型糖尿病，安全性得到广泛肯定。利格鲁肽由于在进行用于降血糖的临床研究中被发现还具有显著的减重效果，所以现也在进行用于减重目的的合计包括5 000多例肥胖和超重患者的数项Ⅲ期临床试验。
在最近报告的一项Ⅱ期随机、双盲、剂量递增、对照临床试验中，356例体质指数在30～40 kg/m2的18～65岁肥胖患者经分别接受利格鲁肽每日1次皮下注射1.2、1.8、2.4或3.0 mg或安慰剂，或奥利司他每日3次、每次口服120 mg治疗52周(1年) ......
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