补充叶酸对结、直肠癌发生的双面影响(1)
摘 要 叶酸在DNA的合成和复制中起着重要作用，原有研究提示补充叶酸可以降低罹患结、直肠癌的风险，但近年来的研究对此提出了异议。本文通过相关文献复习发现，补充叶酸虽可在人体未形成结、直肠癌之前通过提高DNA甲基化的稳定性而产生预防肿瘤的作用，但当肠道内已形成肿瘤微小病灶后，补充叶酸反能产生促进肿瘤生长的作用，这可能与叶酸会促进肿瘤细胞的增殖有关。此外，补充叶酸对预防结、直肠癌的有效性有时间和剂量依赖性。因此，在应用叶酸预防结、直肠癌前应常规使用结肠镜进行肿瘤筛查，以排除早期微小腺瘤。有条件的还应进行红细胞及乙状结肠上皮内的叶酸浓度测定，以评估患者的叶酸水平并据此避免补充的叶酸剂量过大。叶酸水平与罹患结、直肠癌的关系仍有待学者们更深入研究的揭示。
关键词 叶酸 DNA甲基化 结、直肠癌
中图分类号：R730.1 文献标识码：A 文章编号：1006-1533(2014)01-0016-04
, 百拇医药 叶酸是一种存在于蔬菜中的水溶性B族维生素，在体内参与嘌呤和胸腺嘧啶的合成，在DNA的合成和复制中起着重要作用。原有研究提示，补充叶酸可以降低罹患结、直肠癌的风险，但近年来的研究对此提出了挑战。本文就补充叶酸对结、直肠癌发生的双面影响作一系统综述。
1 叶酸的体内代谢
人体内的叶酸总量在5 ～ 6 mg间，但人体不能自己合成叶酸，只能从食物中摄取并加以吸收和利用。叶酸经口服后在肠道(主要是十二指肠上部)几乎完全被吸收，5 ～ 20 min后即见于血中，1 h后达最高血药浓度。叶酸经门静脉进入肝脏贮存，在肝内二氢叶酸还原酶的作用下转变为具有活性的四氢叶酸。后者是体内“一碳单位”的转运体，是DNA合成的主要原料。叶酸的血浆半衰期约为40 min，在体内主要被代谢为喋呤和对氨基苯甲酰谷氨酸，部分由胆汁排泄至肠道的叶酸可被重吸收利用，从而形成肠-肝循环。
2 叶酸与DNA甲基化
, http://www.100md.com
现已明确，DNA甲基化是基因调控的一种重要方式。真核细胞DNA中CpG序列的5位胞嘧啶碱基约90%是甲基化的，细胞分裂、复制的DNA子链必须经适当的甲基化修饰，否则其遗传稳定性将下降，导致染色体脆性提高、易断裂。人类许多恶性肿瘤形成前往往先出现甲基化异常，总基因组和(或)特定基因的低甲基化会引致癌基因表达和抑癌基因变异或下调。因此，低叶酸水平可通过影响DNA的合成、修复及其甲基化状态而影响基因的稳定性及其调控，影响细胞的增殖与凋亡。DNA甲基化异常是人类肿瘤常见的特征性改变，总基因组DNA的低甲基化及某些基因启动子区CpG岛的高甲基化可能是叶酸缺乏会增加结、直肠癌发生的主要机制。启动子区CpG岛的高甲基化会抑制基因的翻译和表达，而DNA低甲基化、特别是在启动子区的低甲基化则能逆转因甲基化所致癌基因的静默。与正常组织相比，肿瘤组织总基因组的甲基化程度降低而抑癌基因启动子区的甲基化程度却增高，由此推断叶酸是通过导致DNA甲基化异常而影响肿瘤发生的[1]。
亚甲基四氢叶酸还原酶是叶酸代谢过程中的关键酶，会将5，10-亚甲基四氢叶酸催化转化为5-甲基四氢叶酸。5-甲基四氢叶酸通过提供甲基参与S-腺苷蛋氨酸(S-adenosylmethionine， SAM)的合成，而SAM是体内生化反应、包括DNA甲基化反应的主要甲基供体。叶酸缺乏会导致SAM缺乏，引起基因组DNA低甲基化及抑癌基因启动子区的高甲基化，从而容易发生肿瘤。同型半胱氨酸是蛋氨酸循环的中间产物，叶酸缺乏会引起S-腺苷同型半胱氨酸水平升高，由此抑制DNA甲基转移酶的活性、引起DNA低甲基化[2]。有研究显示，即使补充生理需要量的叶酸也可提高DNA甲基化水平[3]，这从反面证实了叶酸缺乏可导致DNA低甲基化。
, http://www.100md.com
由于叶酸在DNA甲基化及其合成和修复中起着重要作用、能维持基因的稳定性，故如叶酸缺乏或代谢异常就可能引起肿瘤的发生，特别是在代谢旺盛、增殖迅速的组织(如结肠和直肠黏膜)中。DNA甲基化在基因表达调控中具有重要作用，叶酸可为DNA甲基化提供甲基。DNA甲基化异常会使抑癌基因失活、癌基因表达增加以及细胞异常增殖和分化不成熟，特别是在细胞更新速度快的肠道，故其与结、直肠癌的发生关系密切。
局部叶酸缺乏已在结肠癌患者中得到证实[4]。因此，对高危人群，有学者建议补充叶酸。但是，因血叶酸值和肠上皮叶酸值间的关系还不清楚，故鉴别局部叶酸缺乏的高危人群比较困难。为从内窥镜获取的少量活组织检查标本中提取出结肠上皮细胞，出现了改进的离子螯合法。这种方法不同于酶消化法，可纯化得到大量结肠上皮细胞而无血细胞污染。Meenan等[5]测试了使用离子螯合法获得的结肠上皮的叶酸含量，发现在同一患者中，盲肠的叶酸含量较低，而十二指肠的叶酸含量可反映乙状结肠的叶酸含量。乙状结肠细胞标本的叶酸含量在保存时间超过1 ～ 3周的情况下仍然稳定，血清叶酸值和红细胞叶酸值与乙状结肠上皮细胞的叶酸含量并不相关。此研究结果提示，乙状结肠细胞标本的叶酸含量稳定。虽然人体不同部位的叶酸值有所变化，但还是可以找出结肠细胞叶酸含量的标准范围以鉴别局部叶酸缺乏患者。
, 百拇医药
3 叶酸与结、直肠癌发生的关系
叶酸缺乏与多种肿瘤如胃癌、结肠癌、胰腺癌和食管癌等的发生有关，这与DNA甲基化不稳定、从而诱导基因突变有关，故叶酸已作为一种能预防基因突变的药物用于肿瘤的化学预防。然而，最近的研究发现，对有结、直肠息肉病史的患者，长期的叶酸强化治疗可能会促使未发现的癌前病变增殖并向恶性演变，安全性令人担忧。为了衡量叶酸的保护效应与这种可能同时存在的负面效应，Luebeck等[6]设计了一种结、直肠癌形成的生物数学模型，将叶酸治疗的持续时间以及对细胞的促增殖和抑突变效应作为变量、将肿瘤形成的风险作为应变量，结果发现叶酸添加组的结、直肠癌的预计发生率高于未添加组，除非在人早期(20岁以前)就添加叶酸。在老年人群中即使小剂量补充叶酸也可能有害。叶酸的双面效应与补充叶酸的剂量及时机密切相关。当然，这种结论还需要在动物模型及临床上加以验证。, http://www.100md.com(陈坚 刘杰)
关键词 叶酸 DNA甲基化 结、直肠癌
中图分类号：R730.1 文献标识码：A 文章编号：1006-1533(2014)01-0016-04
, 百拇医药 叶酸是一种存在于蔬菜中的水溶性B族维生素，在体内参与嘌呤和胸腺嘧啶的合成，在DNA的合成和复制中起着重要作用。原有研究提示，补充叶酸可以降低罹患结、直肠癌的风险，但近年来的研究对此提出了挑战。本文就补充叶酸对结、直肠癌发生的双面影响作一系统综述。
1 叶酸的体内代谢
人体内的叶酸总量在5 ～ 6 mg间，但人体不能自己合成叶酸，只能从食物中摄取并加以吸收和利用。叶酸经口服后在肠道(主要是十二指肠上部)几乎完全被吸收，5 ～ 20 min后即见于血中，1 h后达最高血药浓度。叶酸经门静脉进入肝脏贮存，在肝内二氢叶酸还原酶的作用下转变为具有活性的四氢叶酸。后者是体内“一碳单位”的转运体，是DNA合成的主要原料。叶酸的血浆半衰期约为40 min，在体内主要被代谢为喋呤和对氨基苯甲酰谷氨酸，部分由胆汁排泄至肠道的叶酸可被重吸收利用，从而形成肠-肝循环。
2 叶酸与DNA甲基化
, http://www.100md.com
现已明确，DNA甲基化是基因调控的一种重要方式。真核细胞DNA中CpG序列的5位胞嘧啶碱基约90%是甲基化的，细胞分裂、复制的DNA子链必须经适当的甲基化修饰，否则其遗传稳定性将下降，导致染色体脆性提高、易断裂。人类许多恶性肿瘤形成前往往先出现甲基化异常，总基因组和(或)特定基因的低甲基化会引致癌基因表达和抑癌基因变异或下调。因此，低叶酸水平可通过影响DNA的合成、修复及其甲基化状态而影响基因的稳定性及其调控，影响细胞的增殖与凋亡。DNA甲基化异常是人类肿瘤常见的特征性改变，总基因组DNA的低甲基化及某些基因启动子区CpG岛的高甲基化可能是叶酸缺乏会增加结、直肠癌发生的主要机制。启动子区CpG岛的高甲基化会抑制基因的翻译和表达，而DNA低甲基化、特别是在启动子区的低甲基化则能逆转因甲基化所致癌基因的静默。与正常组织相比，肿瘤组织总基因组的甲基化程度降低而抑癌基因启动子区的甲基化程度却增高，由此推断叶酸是通过导致DNA甲基化异常而影响肿瘤发生的[1]。
亚甲基四氢叶酸还原酶是叶酸代谢过程中的关键酶，会将5，10-亚甲基四氢叶酸催化转化为5-甲基四氢叶酸。5-甲基四氢叶酸通过提供甲基参与S-腺苷蛋氨酸(S-adenosylmethionine， SAM)的合成，而SAM是体内生化反应、包括DNA甲基化反应的主要甲基供体。叶酸缺乏会导致SAM缺乏，引起基因组DNA低甲基化及抑癌基因启动子区的高甲基化，从而容易发生肿瘤。同型半胱氨酸是蛋氨酸循环的中间产物，叶酸缺乏会引起S-腺苷同型半胱氨酸水平升高，由此抑制DNA甲基转移酶的活性、引起DNA低甲基化[2]。有研究显示，即使补充生理需要量的叶酸也可提高DNA甲基化水平[3]，这从反面证实了叶酸缺乏可导致DNA低甲基化。
, http://www.100md.com
由于叶酸在DNA甲基化及其合成和修复中起着重要作用、能维持基因的稳定性，故如叶酸缺乏或代谢异常就可能引起肿瘤的发生，特别是在代谢旺盛、增殖迅速的组织(如结肠和直肠黏膜)中。DNA甲基化在基因表达调控中具有重要作用，叶酸可为DNA甲基化提供甲基。DNA甲基化异常会使抑癌基因失活、癌基因表达增加以及细胞异常增殖和分化不成熟，特别是在细胞更新速度快的肠道，故其与结、直肠癌的发生关系密切。
局部叶酸缺乏已在结肠癌患者中得到证实[4]。因此，对高危人群，有学者建议补充叶酸。但是，因血叶酸值和肠上皮叶酸值间的关系还不清楚，故鉴别局部叶酸缺乏的高危人群比较困难。为从内窥镜获取的少量活组织检查标本中提取出结肠上皮细胞，出现了改进的离子螯合法。这种方法不同于酶消化法，可纯化得到大量结肠上皮细胞而无血细胞污染。Meenan等[5]测试了使用离子螯合法获得的结肠上皮的叶酸含量，发现在同一患者中，盲肠的叶酸含量较低，而十二指肠的叶酸含量可反映乙状结肠的叶酸含量。乙状结肠细胞标本的叶酸含量在保存时间超过1 ～ 3周的情况下仍然稳定，血清叶酸值和红细胞叶酸值与乙状结肠上皮细胞的叶酸含量并不相关。此研究结果提示，乙状结肠细胞标本的叶酸含量稳定。虽然人体不同部位的叶酸值有所变化，但还是可以找出结肠细胞叶酸含量的标准范围以鉴别局部叶酸缺乏患者。
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3 叶酸与结、直肠癌发生的关系
叶酸缺乏与多种肿瘤如胃癌、结肠癌、胰腺癌和食管癌等的发生有关，这与DNA甲基化不稳定、从而诱导基因突变有关，故叶酸已作为一种能预防基因突变的药物用于肿瘤的化学预防。然而，最近的研究发现，对有结、直肠息肉病史的患者，长期的叶酸强化治疗可能会促使未发现的癌前病变增殖并向恶性演变，安全性令人担忧。为了衡量叶酸的保护效应与这种可能同时存在的负面效应，Luebeck等[6]设计了一种结、直肠癌形成的生物数学模型，将叶酸治疗的持续时间以及对细胞的促增殖和抑突变效应作为变量、将肿瘤形成的风险作为应变量，结果发现叶酸添加组的结、直肠癌的预计发生率高于未添加组，除非在人早期(20岁以前)就添加叶酸。在老年人群中即使小剂量补充叶酸也可能有害。叶酸的双面效应与补充叶酸的剂量及时机密切相关。当然，这种结论还需要在动物模型及临床上加以验证。, http://www.100md.com(陈坚 刘杰)