翁端丽 张新

    (1. 福建医科大学附属龙岩第一医院呼吸科 福建 364000；2. 复旦大学附属中山医院呼吸科 上海 200032)

    自1937年Herrmann等首次使用氨茶碱成功治疗了16例重度哮喘发作患者后，此后几十年里茶碱类药物作为非选择性磷酸二酯酶(phosphodiesterase, PDE)抑制剂和腺苷受体拮抗剂在世界范围内被广泛用于哮喘治疗。不过，随着对哮喘发病机制的深入了解以及吸入糖皮质激素和β2-肾上腺能受体激动剂的上市，茶碱类药物在哮喘治疗中的临床地位明显下降。但近几年的研究表明，茶碱类药物除有扩张支气管作用外，还有抗炎、免疫调节、拮抗腺苷受体和增强膈肌收缩力等作用，同时茶碱的缓、控释制剂的出现也使茶碱的安全性明显提高，加之茶碱售价低，值得对茶碱类药物在哮喘治疗中的临床地位进行重新认识。

    1 茶碱类药物的作用机制

    1.1 抗炎和免疫调节作用

    哮喘是由多种细胞、包括炎性细胞(如嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞和中性粒细胞)和结构细胞(如平滑肌细胞和气道上皮细胞)以及细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病。近年来的研究表明，小剂量茶碱(血药浓度<10 mg/L)对多种炎性细胞和细胞因子具有抑制作用。

    1.1.1 茶碱与肥大细胞和嗜碱性粒细胞

    通过免疫球蛋白E(immunoglobulin E, IgE)Fc片段受体Ι介导而活化的肥大细胞是过敏性哮喘的重要效应细胞。肥大细胞活化后能够合成和分泌多种炎症介质如组胺、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF)-α、前列腺素D2和类胰蛋白酶等以及细胞因子如白介素(interleukin,IL)-4、IL-5和IL-13等，募集嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和辅助2型T淋巴细胞(helper T lymphocyte-2,Th2)，增加血管壁的通透性，促进血管舒张和气道黏液分泌，从而诱发支气管炎症反应。Finnerty等[1]给哮喘患者口服茶碱并使血药浓度维持在(10.9±6.0)mg/L，6周后发现患者支气管活组织检查标本中表达IL-4的细胞数较对照组明显下降，表达IL-5的细胞数也有下降趋势，但肥大细胞数无明显变化。在哮喘中，粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony stimulating factor, GM-CSF)的上调会加重气道中性粒细胞和嗜酸性粒细胞的浸润。研究发现，β2-肾上腺能受体激动剂和PDE-4抑制剂能通过提高肥大细胞的环磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate, cAMP)来抑制GM-CSF产生 ......