张辉 原静 张辰

    (1.上海乔源生物制药有限公司 上海 201203； 2.国家知识产权局专利局专利审查协助江苏中心 苏州 215011；3.浙江大学药学院 杭州 310014)

    1,2,3-三唑类化合物是一类重要的氮杂环化合物，易形成氢键和配位键，能形成多种共价键而相互作用。由于其特殊的结构而具有抗肿瘤、抗细菌、抗病毒及抗惊厥等多种生物活性[1-8]。近年，随着点击化学( click chemistry)的提出与发展，制备1H-1,2,3-三唑类化合物变得极为简便[9]。研究表明1,4-和1,5-取代的1,2,3-三唑化合物是作用于微管系统的微管蛋白酶抑制剂，有望成为对这类新靶点有效的抗肿瘤药物。2011年，Hou等[10]报道了基于点击反应合成的1,2,3-三唑类化合物，其对抗肿瘤药物另一新靶点组蛋白去乙酰酶具有较好的抑制作用，其中部分化合物表现出很高的抗白血病细胞株活性。

    目前，对于1H-1,2,3-三唑类化合物的合成主要应用经典的点击反应，即在一价酮催化下，通过卤代物与末端炔烃经叠氮化钠的1,3-偶极环加成反应制备。但该合成方法仍存在一定的局限性，如催化剂难以回收循环利用、反应条件比较苛刻和反应溶剂不够绿色化等，限制了该类化合物的发展。另外，多孔铜是20世纪新兴的材料体系，相对于单质铜来说，多孔铜具有较大比表面积及渗透作用的优点，因此在大分子催化、吸附和分离纳米材料组装方面都有广泛的应用。本文采用长沙力元新材料有限责任公司生产的孔径为5 μm的可回收再利用的多孔铜为催化剂，通过卤代烃与端位炔烃及叠氮化钠环合反应，一锅法合成了1,4-取代的1,2,3-三唑化合物，其结构经1H NMR，13C NMR，IR和HR-MS进行了表征，并对其体外抗肿瘤活性进行了初步研究。

    1 实验部分

    1.1 仪器与试剂

    X-4型数字显示显微熔点仪(上海隆拓仪器设备有限公司，温度计未经校正)；Fax-2100型酶标仪(美国Awareness 公司)； AC-80 500 MHz型核磁共振仪(美国Bruker 公司，CDCl3为溶剂，TMS为内标)。UFLC-20AD超快速液相色谱仪、PAD检测器MB20A、LC solution色谱工作站(Et本岛津公司)，Agilent SB C18色谱柱(4.6 mm x 100 mm，1.8 μm)，流动相为水-甲醇(1∶1)，检出波长为254 nm，流速1.0 ml/min。

    DMEM培养基(Gibco公司)；噻唑蓝(MTT，Sigma公司)；阳性对照顺铂(齐鲁制药有限公司产品) ......