抗真菌药PK/PD研究进展(1)
摘 要 药代动力学/药效学(PK/ PD)结合了PK与PD的研究方法，同步研究药代动力学特征及与药效和疗效的关系，定量描述药物的效应-时间过程。PK/PD研究有利于更有效地利用现有的抗真菌药物和提高其在许多严重真菌感染时的抗菌效果。本文就抗真菌药的PK/PD研究进展进行综述。
关键词 抗真菌药 药代动力学 药效学 敏感性折点
中图分类号：R987.5 文献标识码：A 文章编号：1006-1533(2015)01-0018-07
Advances in PK/PD studies of antifungals
HUANG Taomin1， 2， CHENG Nengneng1*
, http://www.100md.com (1. Department of Pharmacology， School of Pharmacy， Fudan University， Shanghai 201203， China;
2. Department of Pharmacy， Eye & ENT Hospital， Fudan University， Shanghai 200031， China)
ABSTRACT Pharmacokinetic/pharmacodynamic (PK/PD) studies combine the methods for PK and PD studies， examine the relationship between pharmacokinetic properties and drug potency and efficacy， and depict the efficacy-time course in a quantitative fashion. PK/PD studies facilitate more effective utilization of the available antifungal agents to improve outcomes of many life-threatening infections. This paper reviews the advances in PK/PD studies of antifungals.
, 百拇医药
KEY WORDS antifungals; pharmacokinetics; pharmacodynamics; susceptibility breakpoint
真菌属真核微生物，结构与细菌不同，其生长不被抗细菌药物抑制。世界上已发现30余万种真菌，对人类致病的约200余种[1]，其中最常见的致病菌是假丝酵母属(Candida)和曲霉属(Aspergillus)。对人体而言，真菌是条件致病菌，即当机体免疫力下降、外部因素不良时，真菌就有可能入侵造成局部或全身的感染。随着广谱抗生素、皮质激素、抗肿瘤药和免疫抑制剂的广泛应用，以及器官移植、放化疗、外科介入等侵袭性治疗方法的大量开展，真菌感染发病率日趋增高，其危害极大。
药动学(pharmacokinetics，PK)定量研究药物在生物体内吸收、分布、代谢和排泄过程，而药效学(pharmacodynamics，PD)则研究药物对机体的作用。但抗真菌药作用的靶点不在人体器官或受体，而是真菌。所以，把药物-人体-真菌三者联合起来研究很有必要。以前，抗真菌药物的PK与PD常常被割裂开来看。评价抗真菌药物杀菌活性的指标，主要有其最低抑菌浓度(minimum inhibitory concentration， MIC)和最低杀菌浓度(minimum bactericidal concentration， MBC)。但MIC和MBC的测定结果是将真菌置于体外固定的抗真菌药物浓度条件下获得的，不能反映抗真菌药物在人体内的动态杀菌过程。因PK/PD综合参数可以反映药物-人体-真菌三者之间的相互关系，将抗真菌药物的PK与PD结合起来，研究抗真菌药物在体内抗真菌活性变化的时间过程与临床疗效的关系，就可以较低的成本便捷地寻找到可靠的预测临床疗效的PK/PD指标。一旦指标确定，就可通过蒙地卡罗(Monte-Carlo)模拟法来桥接临床前药物药效和Ⅰ期到Ⅲ期的药物临床试验，有助于抗真菌药的临床开发和在治疗中的应用。因此，国内外学者对抗真菌药物PK/PD研究越来越关注。本文就抗真菌药PK/PD作简单综述。
, 百拇医药
1 抗真菌药分类及研究现状
凡具有杀灭或抑制真菌生长或繁殖的药物称为抗真菌药(antifungals)，包括抗表浅部感染和深部真菌感染药。根据化学结构，抗真菌药可分为5大类。第一类为多烯类，以两性霉素B(又名庐山霉素)及其含脂复合制剂、制霉菌素为代表。两性霉素B是1956年从链霉菌中发现的第一个抗真菌药，具有广谱强效抗真菌活性，至今仍然是治疗深部真菌感染的最有效的药物之一，但会引起严重不良反应。第二类为唑类，又可分为咪唑类和三唑类。咪唑类以酮康唑、咪康唑、克霉唑等为代表，主要为局部用药。其中酮康唑为第一个广谱口服抗真菌药。三唑类以伊曲康唑(itraconazole， ICZ)、氟康唑等为代表，该类药较酮康唑人体毒性更小，疗效更好。伊曲康唑对浅部、深部真菌感染均有抗菌作用。泊沙康唑(posaconazole，商品名Noxafil)是伊曲康唑的衍生物，为2007年上市的第二代三唑类广谱抗真菌药物。新近刚获美国孤儿药资格认定的由瑞士生物科技公司Basilea生产的新药艾沙康唑(isavuconazole)也属于三唑类广谱抗真菌新药，主要治疗假丝酵母血症及侵袭性假丝酵母感染。第三类为嘧啶类，以氟胞嘧啶为代表，该药为化学合成抗真菌药，低浓度抑菌，高浓度杀菌。第四类为烯丙胺类，以特比萘芬为代表，主要用于浅表真菌感染，效果优于伊曲康唑。第五类为其他类，包括灰黄霉素和棘白霉素类。灰黄霉素是1939年从灰黄青霉发酵液中分离获得的，因无抗细菌作用而未受到重视，直到1958年才被用于临床抗真菌治疗。棘白霉素类主要有卡泊芬净(caspofungin，代号MK0991，商品名Cancidas，由美国Merck公司开发)、米卡芬净(micafungin，代号FK-463，商品名Mycamine，Fungard，由日本藤泽公司研制开发)、阿尼芬(anidulafungin，代号VER-002，LY303366，由美国Vicuron公司研制)和氨基康定(aminocandin)等，该类药物通过抑制真菌细胞壁合成而杀灭真菌，因人体细胞无细胞壁，因此该类药物抗真菌作用强，毒性小，也成为临床治疗深部真菌感染的重要药物和抗真菌药物开发的热点。该类药物有望成为治疗假丝酵母感染的一线药物，它们在低浓度时具有抑菌作用，高浓度时又表现出杀菌作用[2]。, 百拇医药(黄滔敏 程能能)
关键词 抗真菌药 药代动力学 药效学 敏感性折点
中图分类号：R987.5 文献标识码：A 文章编号：1006-1533(2015)01-0018-07
Advances in PK/PD studies of antifungals
HUANG Taomin1， 2， CHENG Nengneng1*
, http://www.100md.com (1. Department of Pharmacology， School of Pharmacy， Fudan University， Shanghai 201203， China;
2. Department of Pharmacy， Eye & ENT Hospital， Fudan University， Shanghai 200031， China)
ABSTRACT Pharmacokinetic/pharmacodynamic (PK/PD) studies combine the methods for PK and PD studies， examine the relationship between pharmacokinetic properties and drug potency and efficacy， and depict the efficacy-time course in a quantitative fashion. PK/PD studies facilitate more effective utilization of the available antifungal agents to improve outcomes of many life-threatening infections. This paper reviews the advances in PK/PD studies of antifungals.
, 百拇医药
KEY WORDS antifungals; pharmacokinetics; pharmacodynamics; susceptibility breakpoint
真菌属真核微生物，结构与细菌不同，其生长不被抗细菌药物抑制。世界上已发现30余万种真菌，对人类致病的约200余种[1]，其中最常见的致病菌是假丝酵母属(Candida)和曲霉属(Aspergillus)。对人体而言，真菌是条件致病菌，即当机体免疫力下降、外部因素不良时，真菌就有可能入侵造成局部或全身的感染。随着广谱抗生素、皮质激素、抗肿瘤药和免疫抑制剂的广泛应用，以及器官移植、放化疗、外科介入等侵袭性治疗方法的大量开展，真菌感染发病率日趋增高，其危害极大。
药动学(pharmacokinetics，PK)定量研究药物在生物体内吸收、分布、代谢和排泄过程，而药效学(pharmacodynamics，PD)则研究药物对机体的作用。但抗真菌药作用的靶点不在人体器官或受体，而是真菌。所以，把药物-人体-真菌三者联合起来研究很有必要。以前，抗真菌药物的PK与PD常常被割裂开来看。评价抗真菌药物杀菌活性的指标，主要有其最低抑菌浓度(minimum inhibitory concentration， MIC)和最低杀菌浓度(minimum bactericidal concentration， MBC)。但MIC和MBC的测定结果是将真菌置于体外固定的抗真菌药物浓度条件下获得的，不能反映抗真菌药物在人体内的动态杀菌过程。因PK/PD综合参数可以反映药物-人体-真菌三者之间的相互关系，将抗真菌药物的PK与PD结合起来，研究抗真菌药物在体内抗真菌活性变化的时间过程与临床疗效的关系，就可以较低的成本便捷地寻找到可靠的预测临床疗效的PK/PD指标。一旦指标确定，就可通过蒙地卡罗(Monte-Carlo)模拟法来桥接临床前药物药效和Ⅰ期到Ⅲ期的药物临床试验，有助于抗真菌药的临床开发和在治疗中的应用。因此，国内外学者对抗真菌药物PK/PD研究越来越关注。本文就抗真菌药PK/PD作简单综述。
, 百拇医药
1 抗真菌药分类及研究现状
凡具有杀灭或抑制真菌生长或繁殖的药物称为抗真菌药(antifungals)，包括抗表浅部感染和深部真菌感染药。根据化学结构，抗真菌药可分为5大类。第一类为多烯类，以两性霉素B(又名庐山霉素)及其含脂复合制剂、制霉菌素为代表。两性霉素B是1956年从链霉菌中发现的第一个抗真菌药，具有广谱强效抗真菌活性，至今仍然是治疗深部真菌感染的最有效的药物之一，但会引起严重不良反应。第二类为唑类，又可分为咪唑类和三唑类。咪唑类以酮康唑、咪康唑、克霉唑等为代表，主要为局部用药。其中酮康唑为第一个广谱口服抗真菌药。三唑类以伊曲康唑(itraconazole， ICZ)、氟康唑等为代表，该类药较酮康唑人体毒性更小，疗效更好。伊曲康唑对浅部、深部真菌感染均有抗菌作用。泊沙康唑(posaconazole，商品名Noxafil)是伊曲康唑的衍生物，为2007年上市的第二代三唑类广谱抗真菌药物。新近刚获美国孤儿药资格认定的由瑞士生物科技公司Basilea生产的新药艾沙康唑(isavuconazole)也属于三唑类广谱抗真菌新药，主要治疗假丝酵母血症及侵袭性假丝酵母感染。第三类为嘧啶类，以氟胞嘧啶为代表，该药为化学合成抗真菌药，低浓度抑菌，高浓度杀菌。第四类为烯丙胺类，以特比萘芬为代表，主要用于浅表真菌感染，效果优于伊曲康唑。第五类为其他类，包括灰黄霉素和棘白霉素类。灰黄霉素是1939年从灰黄青霉发酵液中分离获得的，因无抗细菌作用而未受到重视，直到1958年才被用于临床抗真菌治疗。棘白霉素类主要有卡泊芬净(caspofungin，代号MK0991，商品名Cancidas，由美国Merck公司开发)、米卡芬净(micafungin，代号FK-463，商品名Mycamine，Fungard，由日本藤泽公司研制开发)、阿尼芬(anidulafungin，代号VER-002，LY303366，由美国Vicuron公司研制)和氨基康定(aminocandin)等，该类药物通过抑制真菌细胞壁合成而杀灭真菌，因人体细胞无细胞壁，因此该类药物抗真菌作用强，毒性小，也成为临床治疗深部真菌感染的重要药物和抗真菌药物开发的热点。该类药物有望成为治疗假丝酵母感染的一线药物，它们在低浓度时具有抑菌作用，高浓度时又表现出杀菌作用[2]。, 百拇医药(黄滔敏 程能能)