硬皮病分子机制研究进展(1)
摘 要 硬皮病是以皮肤及内脏器官纤维化为特征的自身免疫性疾病。目前，硬皮病发病机制尚不明确，且治疗手段有限，效果欠佳。研究表明，血管病变、自身免疫反应和胶原沉积是导致硬皮病产生多系统损害的3大因素。
关键词 硬皮病 纤维化 分子机制
中图分类号：R593.25 文献标识码：A 文章编号：1006-1533(2017)S1-0022-05
Advances in the molecular mechanism of systemic sclerosis*
LIU Qingmei1，2**， CHU Haiyan1， JIANG Shuai1， LU Jiaying2， ZHU Xingyu1， SHI Xiangguang1， WU Wenyu2， ZOU Hejian3， WANG Jiucun2***(1. School of Life Sciences， Fudan University， Shanghai 200438， China； 2. Division of Dermatology， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China； 3. Institute of Rheumatology， Immunology and Allergy， Fudan University， Shanghai 200040， China)
ABSTRACT Systemic sclerosis(SSc)is an autoimmune disease which is characterized by the fibrosis of skin and internal organs. The pathogenesis of SSc is still unknown till now and there are limited therapies and poor efficacy. Current studies have shown that vascular injury， autoimmune reaction and collagen deposition are the most important factors leading to multi-system damage of SSc.
KEY WORDS scleroderma； fibrosis； molecular mechanism
硬皮病(scleroderma)，即系統性硬化(systemic sclerosis， SSc)，是以皮肤增厚和纤维化为特征并累及内脏器官，同时伴有微血管系统损害的自身免疫性疾病[1-3]。可分为较少侵犯内脏的肢端型硬皮病(limited cutaneous scleroderma，lcSSc)和常伴系统损害的弥漫型硬皮病(diffuse cutaneous scleroderma，dcSSc)。硬皮病患者症状轻的可致残、毁容，重的可导致死亡。血管病变、自身免疫反应和皮肤、内脏组织中的胶原纤维增生是导致硬皮病产生多系统损害的3大因素。但其中的具体机制尚不完全清晰，以致其治疗效果不理想。因此，深入探索硬皮病发病机制具有重要的意义，硬皮病分子机制的研究已成为临床及科研工作者共同关注的重要课题。
1 硬皮病血管损伤病变的分子机制研究
病理学检查发现SSc患者早期即有微血管内皮细胞的破坏。血管损伤的组织病理学证据在纤维化前就存在，血管受累表现(如雷诺现象)常出现在其他临床表现之前。研究显示，内皮细胞损伤可能是SSc发病的始动因素之一[4]。硬皮病的血管病变是遗传因素及环境因素等各种原因(如氧化压力、外伤)引起的免疫复合物介导的免疫损伤，血液中的免疫复合物沉积于血管壁，激活补体，通过氧化应激以及抗体产生等途径，损伤血管内皮细胞。内皮细胞损伤及功能障碍 ，势必导致 E C 分泌功能失调，表现为舒血管物质与缩血管物质比例平衡发生改变。研究显示，从硬皮病患者分离出的皮肤微血管内皮细胞分泌NO量明显减少，缩血管物质ET-1等增加，并且随着病程的进展，ET-1也随之增加。损伤的内皮细胞可释放细胞因子、化学因子并改变自身通透性，加速单核细胞等炎症相关的细胞渗透，再激活成纤维细胞从而产生大量的胶原蛋白等细胞外基质成分，同时细胞外基质降解减少，导致器官组织内大量细胞外基质沉积，引起器官纤维化[5]。疾病晚期，血管平滑肌细胞增生、纤维蛋白广泛沉积以及血管周围纤维化导致进行性官腔闭塞，血供减少导致组织慢性缺氧，进一步引起血管内皮细胞等一系列细胞凋亡，造成组织损伤。且损伤组织中的小血管明显减少，甚至出现无血管区域。临床中广泛出现的小动脉中等大小动脉的增殖性/闭塞性血管病变是所有类型SSc的病理学标志[6]。
内皮素-1是迄今为止发现的作用最强的缩血管物质，不仅存在于血管内皮，也广泛存在于各种组织和细胞中，是调节心血管功能的重要因子，对维持基础血管张力与心血管系统稳态起重要作用。相关研究已表明，升高的血浆内皮素水平与系统性硬皮病肺纤维化程度呈正相关。应用波生坦阻断内皮素-1受体双通路可以有效延缓硬皮病疾病进展、降低死亡率，尤其对并发间质性肺纤维化硬皮病患者的疗效明显[7]。NO是很强的扩血管分子，可以抑制ET-1的生物学作用。目前，多个研究报道SSc中NO的产生受损[8]。
2 硬皮病炎症及免疫异常反应的分子机制研究
在硬皮病发病初期，甚至在纤维化发生之前，受感染的组织就发生了巨噬细胞、肥大细胞以及淋巴细胞的浸润。急性炎症的发生及抗原的呈递进一步引起获得性免疫的异常改变，并有一系列研究证实，免疫细胞是导致纤维化的众多复杂的分子及生化过程的起始因素。迄今研究表明，外界感染可引起急性炎症和固有免疫反应的发生，进而诱发获得性免疫的失衡，氧化压力、外伤等可引起血管内皮细胞或上皮细胞损伤。通过固有免疫细胞的呈递以及损伤的内皮细胞释放细胞因子、化学因子，引起CD4+ T淋巴细胞浸润，调节Th1/Th2及Th17/ Treg亚群的比例与功能，释放多种炎症细胞因子，同时引起自身免疫性B细胞的活化以及细胞间的相互作用，产生自身抗体。免疫系统的失衡进一步激活成纤维细胞从而产生大量的胶原蛋白等细胞外基质(extracellular matrix， ECM)，同时ECM合成与分解失衡，导致器官组织内大量ECM沉积，引起器官纤维化。 (刘庆梅 楚海燕 姜帅 鲁佳莹 朱兴宇 石祥广 吴文育 邹和建 王久存)
关键词 硬皮病 纤维化 分子机制
中图分类号：R593.25 文献标识码：A 文章编号：1006-1533(2017)S1-0022-05
Advances in the molecular mechanism of systemic sclerosis*
LIU Qingmei1，2**， CHU Haiyan1， JIANG Shuai1， LU Jiaying2， ZHU Xingyu1， SHI Xiangguang1， WU Wenyu2， ZOU Hejian3， WANG Jiucun2***(1. School of Life Sciences， Fudan University， Shanghai 200438， China； 2. Division of Dermatology， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China； 3. Institute of Rheumatology， Immunology and Allergy， Fudan University， Shanghai 200040， China)
ABSTRACT Systemic sclerosis(SSc)is an autoimmune disease which is characterized by the fibrosis of skin and internal organs. The pathogenesis of SSc is still unknown till now and there are limited therapies and poor efficacy. Current studies have shown that vascular injury， autoimmune reaction and collagen deposition are the most important factors leading to multi-system damage of SSc.
KEY WORDS scleroderma； fibrosis； molecular mechanism
硬皮病(scleroderma)，即系統性硬化(systemic sclerosis， SSc)，是以皮肤增厚和纤维化为特征并累及内脏器官，同时伴有微血管系统损害的自身免疫性疾病[1-3]。可分为较少侵犯内脏的肢端型硬皮病(limited cutaneous scleroderma，lcSSc)和常伴系统损害的弥漫型硬皮病(diffuse cutaneous scleroderma，dcSSc)。硬皮病患者症状轻的可致残、毁容，重的可导致死亡。血管病变、自身免疫反应和皮肤、内脏组织中的胶原纤维增生是导致硬皮病产生多系统损害的3大因素。但其中的具体机制尚不完全清晰，以致其治疗效果不理想。因此，深入探索硬皮病发病机制具有重要的意义，硬皮病分子机制的研究已成为临床及科研工作者共同关注的重要课题。
1 硬皮病血管损伤病变的分子机制研究
病理学检查发现SSc患者早期即有微血管内皮细胞的破坏。血管损伤的组织病理学证据在纤维化前就存在，血管受累表现(如雷诺现象)常出现在其他临床表现之前。研究显示，内皮细胞损伤可能是SSc发病的始动因素之一[4]。硬皮病的血管病变是遗传因素及环境因素等各种原因(如氧化压力、外伤)引起的免疫复合物介导的免疫损伤，血液中的免疫复合物沉积于血管壁，激活补体，通过氧化应激以及抗体产生等途径，损伤血管内皮细胞。内皮细胞损伤及功能障碍 ，势必导致 E C 分泌功能失调，表现为舒血管物质与缩血管物质比例平衡发生改变。研究显示，从硬皮病患者分离出的皮肤微血管内皮细胞分泌NO量明显减少，缩血管物质ET-1等增加，并且随着病程的进展，ET-1也随之增加。损伤的内皮细胞可释放细胞因子、化学因子并改变自身通透性，加速单核细胞等炎症相关的细胞渗透，再激活成纤维细胞从而产生大量的胶原蛋白等细胞外基质成分，同时细胞外基质降解减少，导致器官组织内大量细胞外基质沉积，引起器官纤维化[5]。疾病晚期，血管平滑肌细胞增生、纤维蛋白广泛沉积以及血管周围纤维化导致进行性官腔闭塞，血供减少导致组织慢性缺氧，进一步引起血管内皮细胞等一系列细胞凋亡，造成组织损伤。且损伤组织中的小血管明显减少，甚至出现无血管区域。临床中广泛出现的小动脉中等大小动脉的增殖性/闭塞性血管病变是所有类型SSc的病理学标志[6]。
内皮素-1是迄今为止发现的作用最强的缩血管物质，不仅存在于血管内皮，也广泛存在于各种组织和细胞中，是调节心血管功能的重要因子，对维持基础血管张力与心血管系统稳态起重要作用。相关研究已表明，升高的血浆内皮素水平与系统性硬皮病肺纤维化程度呈正相关。应用波生坦阻断内皮素-1受体双通路可以有效延缓硬皮病疾病进展、降低死亡率，尤其对并发间质性肺纤维化硬皮病患者的疗效明显[7]。NO是很强的扩血管分子，可以抑制ET-1的生物学作用。目前，多个研究报道SSc中NO的产生受损[8]。
2 硬皮病炎症及免疫异常反应的分子机制研究
在硬皮病发病初期，甚至在纤维化发生之前，受感染的组织就发生了巨噬细胞、肥大细胞以及淋巴细胞的浸润。急性炎症的发生及抗原的呈递进一步引起获得性免疫的异常改变，并有一系列研究证实，免疫细胞是导致纤维化的众多复杂的分子及生化过程的起始因素。迄今研究表明，外界感染可引起急性炎症和固有免疫反应的发生，进而诱发获得性免疫的失衡，氧化压力、外伤等可引起血管内皮细胞或上皮细胞损伤。通过固有免疫细胞的呈递以及损伤的内皮细胞释放细胞因子、化学因子，引起CD4+ T淋巴细胞浸润，调节Th1/Th2及Th17/ Treg亚群的比例与功能，释放多种炎症细胞因子，同时引起自身免疫性B细胞的活化以及细胞间的相互作用，产生自身抗体。免疫系统的失衡进一步激活成纤维细胞从而产生大量的胶原蛋白等细胞外基质(extracellular matrix， ECM)，同时ECM合成与分解失衡，导致器官组织内大量ECM沉积，引起器官纤维化。 (刘庆梅 楚海燕 姜帅 鲁佳莹 朱兴宇 石祥广 吴文育 邹和建 王久存)