嵌合抗原受体T细胞治疗相关的细胞因子释放综合征及其治疗(1)
摘 要 通过基因工程技术改造获得的表达嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor， CAR)的T细胞有望成为血液系统恶性疾病治疗的新有效手段。嵌合抗原受体T细胞(CAR T cell， CAR-T)治疗B细胞恶性血液疾病可诱导产生快速和长期的临床反应，但也可能导致发生独特的急性毒性反应，甚至因此危及生命。细胞因子释放综合征(cytokine release syndrome， CRS)是CAR-T治疗的最常见毒性反应，严重程度从轻微反应直至危及生命的多器官功能障碍，严重的CRS可演变、发展成暴发性的噬血细胞性淋巴组织细胞增生症。CAR-T治疗的另一常见毒性反应是与CRS同时或在CRS之后发生的神经毒性，即CAR-T相关的脑病综合征。为了尽量降低CRS的发生率和死亡率，密切监测和迅速处理CRS相关的症状非常重要。本文概要介绍CRS的症状、分级和治疗。
关键词 嵌合抗原受体T细胞 细胞因子释放综合征 嵌合抗原受体T细胞相关的脑病综合征
中图分类号：R730.51 文献标志码：A 文章编号：1006-1533(2018)11-0009-06
Cytokine release syndrome related to chimeric antigen receptor T cell therapy and its treatment*
ZHOU Lili， LI Ping， LIANG Aibin**
(Department of Hematology， Tongji Hospital， Tongji University， Shanghai 200065， China)
ABSTRACT T cells obtained by genetic engineering to express a chimeric antigen receptor (CAR) are rapidly emerging as a promising new treatment for haematological disease. CAR T cells (CAR-T) for the treatment of B cell malignant blood disease can induce rapid and durable clinical responses， however it is possible to cause unique acute toxic reactions or even death due to them. Cytokine release syndrome (CRS) is the most commonly observed toxicity and its severity can be from mild to life-threatening multiorgan dysfunction， in which severe CRS can evolve and develop into fulminant haemophagocytic lymphohistiocytosis. Another common toxic response to CAR-T therapy is the neurotoxicity termed CAR-T related encephalopathy syndrome， that occurs at the same time as CRS or after CRS. Intensive monitoring and prompt management of CRS-associated syndromes are essential to minimize the morbidity and mortality. Syndrome， grading and treatment of CRS are briefly introduced.
KEy WORDS chimeric antigen receptor T cell； cytokine release syndrome； chimeric antigen receptor T cell related encephalopathy syndrome
2017年8月，美国FDA批准了第1种抗CD19的嵌合抗原受体T细胞(chimeric antigen receptor T cell， CAR-T)产品tisagenlecleucel，用于治疗儿童至青年的难治和(或)复发性急性前体B细胞淋巴细胞白血病患者。2017年10月，美国FDA又批准了第2种抗CD19的CAR-T产品axicabtagene ciloleucel，用于治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤患者。为了将免疫细胞毒性重新特异性地靶向肿瘤细胞，可通过基因工程技术使来自自体或同种异体的T细胞表达嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor， CAR)或T细胞受体，从而获得一类非常有前途的肿瘤治疗用免疫细胞疗法产品[1-2]。CAR由能特异性地结合肿瘤细胞表面靶分子的胞外结构域、跨膜结构域和在胞外结构域与靶分子结合后能向T细胞发出激活信号的胞内结构域组成。迄今临床上研究得最多的CAR-T是抗CD19的CAR-T产品。大量Ⅰ、Ⅱ期临床试验结果表明，使用抗CD19的CAR-T产品治疗难治性的CD19+ B细胞肿瘤(包括急、慢性B细胞白血病和B细胞非霍奇金淋巴瘤等)患者的总有效率达50% ～ 90%[3-6]。随着CAR-T治疗正式进入临床应用，识别CAR-T与传统化疗、单克隆抗体和小分子靶向药物不同的毒性反应至关重要。CAR-T治疗最常见的两种毒性反应是细胞因子释放综合征(cytokine release syndrome， CRS)和CAR-T相关的脑病综合征(CAR-T related encephalopathy syndrome， CRES)。CRS的特征為发热、低血压、缺氧和(或)多器官毒性[7]；CRES的典型特征是中毒性脑病状态，表现为精神错乱和谵妄症状，偶有癫痫发作和脑水肿现象。暴发性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(hemophagocytic lymphohistiocytosis， HLH)罕见，其特征为严重的免疫激活、淋巴组织细胞浸润和免疫介导的多器官功能衰竭[8-9]。在T细胞受体基因疗法、T细胞的双特异性抗体等其他T细胞疗法和表达CAR的自然杀伤细胞的临床试验中也观察到了HLH[10]。虽然一些出现上述严重毒性反应的患者需在重症监护室予以监测和治疗，且可能发生死亡，但其中大多数患者的毒性反应症状是可控的，准确评估和及时处理可减轻免疫细胞疗法的不良后果。本文概要介绍CRS和CRES的症状、分级和治疗。, http://www.100md.com(周莉莉 李萍 梁爱斌)
关键词 嵌合抗原受体T细胞 细胞因子释放综合征 嵌合抗原受体T细胞相关的脑病综合征
中图分类号：R730.51 文献标志码：A 文章编号：1006-1533(2018)11-0009-06
Cytokine release syndrome related to chimeric antigen receptor T cell therapy and its treatment*
ZHOU Lili， LI Ping， LIANG Aibin**
(Department of Hematology， Tongji Hospital， Tongji University， Shanghai 200065， China)
ABSTRACT T cells obtained by genetic engineering to express a chimeric antigen receptor (CAR) are rapidly emerging as a promising new treatment for haematological disease. CAR T cells (CAR-T) for the treatment of B cell malignant blood disease can induce rapid and durable clinical responses， however it is possible to cause unique acute toxic reactions or even death due to them. Cytokine release syndrome (CRS) is the most commonly observed toxicity and its severity can be from mild to life-threatening multiorgan dysfunction， in which severe CRS can evolve and develop into fulminant haemophagocytic lymphohistiocytosis. Another common toxic response to CAR-T therapy is the neurotoxicity termed CAR-T related encephalopathy syndrome， that occurs at the same time as CRS or after CRS. Intensive monitoring and prompt management of CRS-associated syndromes are essential to minimize the morbidity and mortality. Syndrome， grading and treatment of CRS are briefly introduced.
KEy WORDS chimeric antigen receptor T cell； cytokine release syndrome； chimeric antigen receptor T cell related encephalopathy syndrome
2017年8月，美国FDA批准了第1种抗CD19的嵌合抗原受体T细胞(chimeric antigen receptor T cell， CAR-T)产品tisagenlecleucel，用于治疗儿童至青年的难治和(或)复发性急性前体B细胞淋巴细胞白血病患者。2017年10月，美国FDA又批准了第2种抗CD19的CAR-T产品axicabtagene ciloleucel，用于治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤患者。为了将免疫细胞毒性重新特异性地靶向肿瘤细胞，可通过基因工程技术使来自自体或同种异体的T细胞表达嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor， CAR)或T细胞受体，从而获得一类非常有前途的肿瘤治疗用免疫细胞疗法产品[1-2]。CAR由能特异性地结合肿瘤细胞表面靶分子的胞外结构域、跨膜结构域和在胞外结构域与靶分子结合后能向T细胞发出激活信号的胞内结构域组成。迄今临床上研究得最多的CAR-T是抗CD19的CAR-T产品。大量Ⅰ、Ⅱ期临床试验结果表明，使用抗CD19的CAR-T产品治疗难治性的CD19+ B细胞肿瘤(包括急、慢性B细胞白血病和B细胞非霍奇金淋巴瘤等)患者的总有效率达50% ～ 90%[3-6]。随着CAR-T治疗正式进入临床应用，识别CAR-T与传统化疗、单克隆抗体和小分子靶向药物不同的毒性反应至关重要。CAR-T治疗最常见的两种毒性反应是细胞因子释放综合征(cytokine release syndrome， CRS)和CAR-T相关的脑病综合征(CAR-T related encephalopathy syndrome， CRES)。CRS的特征為发热、低血压、缺氧和(或)多器官毒性[7]；CRES的典型特征是中毒性脑病状态，表现为精神错乱和谵妄症状，偶有癫痫发作和脑水肿现象。暴发性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(hemophagocytic lymphohistiocytosis， HLH)罕见，其特征为严重的免疫激活、淋巴组织细胞浸润和免疫介导的多器官功能衰竭[8-9]。在T细胞受体基因疗法、T细胞的双特异性抗体等其他T细胞疗法和表达CAR的自然杀伤细胞的临床试验中也观察到了HLH[10]。虽然一些出现上述严重毒性反应的患者需在重症监护室予以监测和治疗，且可能发生死亡，但其中大多数患者的毒性反应症状是可控的，准确评估和及时处理可减轻免疫细胞疗法的不良后果。本文概要介绍CRS和CRES的症状、分级和治疗。, http://www.100md.com(周莉莉 李萍 梁爱斌)