王英杰 李群益 钟明康 陈海飞 施孝金

    (复旦大学附属华山医院药剂科 上海 200040)

    环磷酸腺苷应答元件结合蛋白(cyclic adenosine monophosphate response element binding protein, CREB)调控的转录共激活因子(CREB-regulated transcription coactivators, CRTCs)是一个新发现的细胞内信号整合子家族，能调控细胞的合成代谢。CRTC1最初被鉴别为黏液表皮样癌(mucoepidermoid carcinoma, MEC)中的融合癌基因[1]，但随后的基因组高通量筛选分析揭示，CRTC1/2/3是转录因子CREB的最有效共激活因子[2-3]。越来越多的研究表明，CRTCs参与调控细胞的生长、分化、增殖、存活、DNA损伤修复和凋亡相关信号通路[4]。由此，CRTCs的异常激活和细胞癌变之间的多重关联被逐渐发现。目前已明确，活化的CRTCs与细胞获得恶性表型的生物学能力之间存在着直接的关联[4]。由于CRTCs的核定位和转录共激活能力具有环境依赖性[5-7]，故需进行更多的研究来确定它们在不同类型肿瘤中究竟是作为癌基因还是肿瘤抑制因子发挥作用。

    1 MEC

    MEC是最常见的涎腺肿瘤。复发性t(11; 19)易位产生的 CRTC1/MAML2(MECT1/MAML2)融合蛋白(C1/M2)占MEC主要驱动基因改变的50%以上[1]。这种易位会通过将Notch结合域替换为CRTC1的CREB结合域来破坏MAML2向Notch的信号转导。虽然Notch在MEC发生发展中的作用还不清楚，但在非MEC肿瘤的融合基因中检测到了相同的MAML2或MAML3的羧基末端外显子，提示这些外显子序列的主要功能是提供转录激活域并破坏Notch的信号转导 ......