任沁 刘怡 王如意 祝旻卿

    [1.上海亚什兰化工技术开发有限公司 上海 200233；2.赛默飞世尔科技(中国)有限公司 上海 201026]

    连续化生产是目前制药行业一个重要的趋势，其最重要的优势之一就是实现规模效益，相对于批生产能极大地降低生产成本[1-2]，保证制剂质量的均一性。对于片剂而言，从批生产变为连续生产时，最大的挑战在于制粒，比如湿法制粒(wet granulation，WG)，它包括很多不同单元的操作，例如与辅料混合、制粒、湿法研磨、干燥及与润滑剂干混。为了简化WG的过程，使用双螺杆挤出制粒(twin-screw granulation，TSG)可以将制粒过程缩短至1 min内[3]。TSG是基于双螺杆挤出机的一种新型造粒工艺，既可湿法造粒，也能熔融造粒，并具有适用于未来连续化生产的可能性。

    本研究的目的是使用双螺杆挤出机进行一步湿法制粒，用于处方的开发和优化，并生产可压性好，具高剂量药物的片剂。该技术所希望达到的目标如下：①载药量>70%，辅料尽可能少用(仅含有黏合剂，填充剂，助流剂)；②通过优化处方因素(聚合物种类和用量)可生产出可压性好、溶出度优异的片剂；③未来可应用于连续化生产。

    本研究中，对乙酰氨基酚是一种高剂量药物(400 mg)，可压性差，片剂可能会出现裂片、顶裂的趋势[4]。对于对乙酰氨基酚片合理的处方设计，理解聚合物对颗粒形成的影响至关重要。因此，考察不同黏合剂羟丙纤维素，共聚维酮，羟丙甲纤维素和不同填充剂乳糖(脆性塑性形变)、微晶纤维素(塑性形变)、磷酸氢钙(脆性破裂)对颗粒成形和片剂性能的影响，从而筛选出最优处方。

    1 材料和方法

    1.1 仪器

    C&C 800旋转式压片机(北京创博佳维公司)；300MD片剂硬度仪、Tar 200片剂脆碎度测定仪、DT 800溶出度测定仪(德国Erweka公司)；ME型电子天平(美国梅特勒托利多公司)；μDISS profiler原位光纤溶出度测定仪(英国Pion公司)；PFT流动性测定仪(美国Brookfield公司)；Malvern 3000激光粒度仪(英国Malvern公司)；同向Process 11双螺杆挤出机、双螺杆饲料机(德国Thermo Scientific公司)；Aeromatic Fielder高剪切制粒机(德国GEA公司)；Comil 193粉碎整粒机(德国Quadro公司)；101U/R蠕动泵(英国Watson Marlow公司)；DHG-9203A电热恒温鼓风干燥箱(上海精宏实验设备有限公司) ......