上海市第十人民医院：十年磨一剑，把握肠道菌群移植未来
■ 文/张晓熙(特邀撰稿人) 肇晖(本刊记者)
近年来，肠道菌群移植(FMT)成为备受关注的前沿疗法，在各类肠道免疫性疾病、感染性疾病、功能性疾病及合并帕金森病、自闭症、老年痴呆、肿瘤和代谢综合征等肠道外疾病治疗上取得了突破性进展，为肠道内和肠道外疑难疾病带来了颠覆性的治疗策略。
从肠道微生态研究到FMT临床应用探索，上海市第十人民医院结直肠病专科/肠道微生态诊疗中心团队在李宁教授、秦环龙教授的带领下，不仅围绕FMT治疗多种胃肠道疾病的长期安全性和有效性完成了迄今为止国际样本量最大、随访时间最长的研究，还牵头制定了中国FMT标准、指南和专家共识，并走上了产学研医合作促进成果转化与产业化发展的道路。
FMT临床应用前景广阔
在一千多年前的东晋，我国医药学家葛洪在《肘后备急方》中首次记载了用人粪治疗食物中毒和严重腹泻的医案，称之为“黄龙汤”或“金汁”。1958年，美国科罗拉多大学医学院的外科医生Ben Eiseman和同事使用粪便灌肠治疗了4例严重腹泻的伪膜性肠炎患者。
, 百拇医药
这种看似不可思议的治疗手段，随着肠道微生态研究的深入，逐渐发展为现代医学中的FMT，即将健康人粪便中的功能菌群移植到患者肠道内,重建新的肠道菌群，治疗肠道及肠道外疾病。
现代医学之父希波克拉底曾说过：“万病之源，始于肠道。”上海市第十人民医院结直肠病专科/肠道微生态诊疗中心主任陈启仪表示： “肠道是人体最主要的微生态系统，也是人体最大的免疫器官。肠道菌群与健康息息相关，在疾病的发生发展中起着非常重要的作用。若肠道菌群紊乱，很可能发生各种各样的疾病。”
比如，在美国，每年有1.5万～ 3万人死于艰难梭菌感染。其发生是因为肠道微生物群被抗生素破坏，导致艰难梭菌的大量繁殖，引起腹泻、腹痛、发烧甚至器官衰竭，且高达25%的患者反复感染。近日，FDA批准了全球首款粪便微生物疗法Rebyota用于预防18岁以上成年人艰难梭菌感染后的复发，代表着FMT药品从零到一的突破。
陈启仪指出，FMT不仅适用于肠道疾病(包括以克罗恩病、溃疡性结肠炎为代表的炎症性肠病，以腹痛、腹胀、便秘为代表的肠道功能性疾病等)，还适用于合并肠道问题的自闭症、帕金森病、糖尿病、肿瘤等肠道外疾病。
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“研究发现，由肠道微生态环境改变引起的肠道内和肠道外疾病均有可能通过FMT获益，这为临床现有疑难杂症的治疗提供了新的思路和方向，也表明FMT具有广阔的临床应用潜力。”陈启仪说道。
自2012年以来，上海市第十人民医院结直肠病专科/肠道微生态诊疗中心团队深耕肠道微生态研究，采用FMT治疗临床疑难杂症总计达1万余例、10万余次，在肠道感染性疾病、慢性便秘、肠易激综合征、炎症性肠病、功能性腹痛腹胀等胃肠道疾病，胃肠疾病合并神经精神系统疾病如自闭症、帕金森病、焦虑和抑郁等，免疫性疾病如系统性红斑狼疮、皮肌炎、过敏性紫癜和皮炎，代谢性疾病如肥胖症、糖尿病、脂肪肝等疾病领域均有进展或突破。
历时5年开展国际最大样本量研究
为证实FMT的长期安全性和有效性，上海市第十人民医院结直肠病专科/肠道微生态诊疗中心开展了迄今为止国际样本量最大(8 547例患者、9万余次治疗)、随访时间最长(5年)的研究，利用其自创的FMT不良事件五级评价标准，阐明了在FMT后2周、3个月、1年和5年的随访期内不同移植途径安全性差异，以及FMT对全身各系统疾病发病率的影响。
, http://www.100md.com
该研究成果已发表于国际知名学术期刊《柳叶刀·胃肠病和肝病学》，为全球FMT长期安全性和有效性提供了高级别的循证医学证据。文章阐述了FMT在中国治疗多种胃肠道疾病的长期安全性，证实了由陈启仪提出的同济FMT优化方案可有效减少不良事件的发生，即通过移植前健康宣教、严格供体筛查管理、菌液制备质量安全控制、患者移植时机把握、适宜移植途径选择及不良事件规范化处置六个维度来提高FMT的安全性。
据悉，同济FMT优化方案已成功推广应用于由上海市第十人民医院发起的“中国微生态治疗创新联盟”各单位，使得短期(即2周内)不良事件的发生率从2017—2019年的32.6%(667/2 045)显著下降至2019—2021年的17.2%(400/2 323)，患者满意度从82.5%(1 687/2 045)增加到95.6%(2 221/2 323)。
“FMT相对比较安全，有些患者移植后可能会出现一过性发热、腹胀、腹痛、便秘、腹泻等，但这些症状一般情况下会在24 ～ 48 h内自行缓解，并不需要特别的医学干预措施。”陈启仪表示。
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2019年，FDA曾披露2例FMT患者发生严重感染并造成一人死亡的严重不良事件，调查显示原因为供体未经耐药菌检验且患者自身免疫力低下，分别为肝性昏迷和造血干细胞移植患者。这一事件造成当时一系列FMT临床试验一度被叫停，也给整个FMT 领域发出了警示。
陈启仪强调，供体的严格筛选和受体的谨慎选择对FMT的安全性至关重要。“供体必须是18 ～ 30岁的健康人群且家族无任何慢性疾病、肿瘤性疾病，尤其是遗传性疾病和精神系统疾病，需要经过定期体检、肠道菌群评估、基因检测等层层筛选，合格率不足2%。”
此外，菌液或胶囊的制备和质量控制，以及移植的方式也直接影响FMT的安全性和疗效。目前FMT主要有三种方式：一是让菌液从患者鼻肠管进入小肠；二是通过肠镜将菌液导入结肠；三是直接口服胶囊。陈启仪表示，需要根据患者的情况选择合适的移植方案。由于菌液比胶囊的制备工序少，有效成分保留得更多，病情较重的患者通常前期治疗以菌液为主，后期可以服用胶囊维持长期疗效。
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目前，国内共有近1 000家机构开展FMT，但不良反应事件仍有发生，移植水平并不一致。为推动我国FMT的规范化和标准化发展，上海市第十人民医院基于在该领域多年积累的宝贵经验，牵头制定了《肠道菌群移植临床应用管理中国专家共识(2022版)》《肠道菌群移植供体筛选与管理中国专家共识(2022版)》，旨在以高标准、严要求为患者FMT治疗的安全性、有效性做出保障。
强强联合促进创新成果转化和产业化发展
为了让更多的患者从FMT中获益，上海市第十人民医院不仅满足于基础研究和临床研究，还联合上药信谊、华大基因在医院以北5公里的科创园区建成并投入使用了“上海人体肠道菌群功能开发工程技术研究中心”，作为FMT产学研医合作的示范应用中心，推动菌群移植产业链的长足发展。
该中心约1 000 m2，集生物样本库、菌群移植中心、菌群菌液和胶囊制备GMP车间、新型功能菌株研发中心、基因组学和代谢组学检测与生物信息分析中心、大数据存储与分析中心于一体，每年可生产15万支标准化菌液和30万粒活菌冻干粉胶囊供全国各地机构使用，能够满足约2万例门诊量的需求。
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“在这里，健康者供体的粪便经过智能化系统的分离、纯化等工序后，只留下代谢产物和细菌，再经过严格的质控检测，最终被制成一支支菌液和一粒粒活菌冻干粉胶囊。”陈启仪说道。
值得一提的是，中心还基于上海市第十人民医院的技术和临床优势，上药信谊的产品开发和业务优势，以及华大基因的基因组测序、单细胞测序优势组建了一支80余人的团队，从事包括基础研究与临床研究、菌液和胶囊制备、菌群与代谢物检验检测与分析、功能菌株的筛选与培育、生物信息学分析等工作。
谈及下一步的计划，陈启仪介绍，一是围绕肠道生物信息学分析，建立大数据库，从真实世界角度研究FMT的疗效；二是针对单个疾病进行真实世界研究和全国多中心的随机对照试验，比如目前正在进行的自闭症全国多中心随机双盲对照研究；三是建立供体受体的精准配型，以提升FMT疗效的同时更科学地阐释肠道菌群与疾病的关联程度；四是通过院企合作从药品方向布局，针对不同适应证开发相应的药品。
“目前，我国在FMT领域基本与世界先进水平保持一致，但我国具备患者众多、临床样本量大的优势，未来极有可能超越欧美国家，领跑全球。近期，FMT即将以新兴医疗技术的方式在临床开始收费，这不仅有利于医疗机构在DRG医保付费改革形势下规范开展诊疗，还有助于推动该技术在临床的更广泛应用。” 陈启仪表示。, http://www.100md.com(张晓熙 特邀撰稿人 肇晖)
近年来，肠道菌群移植(FMT)成为备受关注的前沿疗法，在各类肠道免疫性疾病、感染性疾病、功能性疾病及合并帕金森病、自闭症、老年痴呆、肿瘤和代谢综合征等肠道外疾病治疗上取得了突破性进展，为肠道内和肠道外疑难疾病带来了颠覆性的治疗策略。
从肠道微生态研究到FMT临床应用探索，上海市第十人民医院结直肠病专科/肠道微生态诊疗中心团队在李宁教授、秦环龙教授的带领下，不仅围绕FMT治疗多种胃肠道疾病的长期安全性和有效性完成了迄今为止国际样本量最大、随访时间最长的研究，还牵头制定了中国FMT标准、指南和专家共识，并走上了产学研医合作促进成果转化与产业化发展的道路。
FMT临床应用前景广阔
在一千多年前的东晋，我国医药学家葛洪在《肘后备急方》中首次记载了用人粪治疗食物中毒和严重腹泻的医案，称之为“黄龙汤”或“金汁”。1958年，美国科罗拉多大学医学院的外科医生Ben Eiseman和同事使用粪便灌肠治疗了4例严重腹泻的伪膜性肠炎患者。
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这种看似不可思议的治疗手段，随着肠道微生态研究的深入，逐渐发展为现代医学中的FMT，即将健康人粪便中的功能菌群移植到患者肠道内,重建新的肠道菌群，治疗肠道及肠道外疾病。
现代医学之父希波克拉底曾说过：“万病之源，始于肠道。”上海市第十人民医院结直肠病专科/肠道微生态诊疗中心主任陈启仪表示： “肠道是人体最主要的微生态系统，也是人体最大的免疫器官。肠道菌群与健康息息相关，在疾病的发生发展中起着非常重要的作用。若肠道菌群紊乱，很可能发生各种各样的疾病。”
比如，在美国，每年有1.5万～ 3万人死于艰难梭菌感染。其发生是因为肠道微生物群被抗生素破坏，导致艰难梭菌的大量繁殖，引起腹泻、腹痛、发烧甚至器官衰竭，且高达25%的患者反复感染。近日，FDA批准了全球首款粪便微生物疗法Rebyota用于预防18岁以上成年人艰难梭菌感染后的复发，代表着FMT药品从零到一的突破。
陈启仪指出，FMT不仅适用于肠道疾病(包括以克罗恩病、溃疡性结肠炎为代表的炎症性肠病，以腹痛、腹胀、便秘为代表的肠道功能性疾病等)，还适用于合并肠道问题的自闭症、帕金森病、糖尿病、肿瘤等肠道外疾病。
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“研究发现，由肠道微生态环境改变引起的肠道内和肠道外疾病均有可能通过FMT获益，这为临床现有疑难杂症的治疗提供了新的思路和方向，也表明FMT具有广阔的临床应用潜力。”陈启仪说道。
自2012年以来，上海市第十人民医院结直肠病专科/肠道微生态诊疗中心团队深耕肠道微生态研究，采用FMT治疗临床疑难杂症总计达1万余例、10万余次，在肠道感染性疾病、慢性便秘、肠易激综合征、炎症性肠病、功能性腹痛腹胀等胃肠道疾病，胃肠疾病合并神经精神系统疾病如自闭症、帕金森病、焦虑和抑郁等，免疫性疾病如系统性红斑狼疮、皮肌炎、过敏性紫癜和皮炎，代谢性疾病如肥胖症、糖尿病、脂肪肝等疾病领域均有进展或突破。
历时5年开展国际最大样本量研究
为证实FMT的长期安全性和有效性，上海市第十人民医院结直肠病专科/肠道微生态诊疗中心开展了迄今为止国际样本量最大(8 547例患者、9万余次治疗)、随访时间最长(5年)的研究，利用其自创的FMT不良事件五级评价标准，阐明了在FMT后2周、3个月、1年和5年的随访期内不同移植途径安全性差异，以及FMT对全身各系统疾病发病率的影响。
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该研究成果已发表于国际知名学术期刊《柳叶刀·胃肠病和肝病学》，为全球FMT长期安全性和有效性提供了高级别的循证医学证据。文章阐述了FMT在中国治疗多种胃肠道疾病的长期安全性，证实了由陈启仪提出的同济FMT优化方案可有效减少不良事件的发生，即通过移植前健康宣教、严格供体筛查管理、菌液制备质量安全控制、患者移植时机把握、适宜移植途径选择及不良事件规范化处置六个维度来提高FMT的安全性。
据悉，同济FMT优化方案已成功推广应用于由上海市第十人民医院发起的“中国微生态治疗创新联盟”各单位，使得短期(即2周内)不良事件的发生率从2017—2019年的32.6%(667/2 045)显著下降至2019—2021年的17.2%(400/2 323)，患者满意度从82.5%(1 687/2 045)增加到95.6%(2 221/2 323)。
“FMT相对比较安全，有些患者移植后可能会出现一过性发热、腹胀、腹痛、便秘、腹泻等，但这些症状一般情况下会在24 ～ 48 h内自行缓解，并不需要特别的医学干预措施。”陈启仪表示。
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2019年，FDA曾披露2例FMT患者发生严重感染并造成一人死亡的严重不良事件，调查显示原因为供体未经耐药菌检验且患者自身免疫力低下，分别为肝性昏迷和造血干细胞移植患者。这一事件造成当时一系列FMT临床试验一度被叫停，也给整个FMT 领域发出了警示。
陈启仪强调，供体的严格筛选和受体的谨慎选择对FMT的安全性至关重要。“供体必须是18 ～ 30岁的健康人群且家族无任何慢性疾病、肿瘤性疾病，尤其是遗传性疾病和精神系统疾病，需要经过定期体检、肠道菌群评估、基因检测等层层筛选，合格率不足2%。”
此外，菌液或胶囊的制备和质量控制，以及移植的方式也直接影响FMT的安全性和疗效。目前FMT主要有三种方式：一是让菌液从患者鼻肠管进入小肠；二是通过肠镜将菌液导入结肠；三是直接口服胶囊。陈启仪表示，需要根据患者的情况选择合适的移植方案。由于菌液比胶囊的制备工序少，有效成分保留得更多，病情较重的患者通常前期治疗以菌液为主，后期可以服用胶囊维持长期疗效。
, 百拇医药
目前，国内共有近1 000家机构开展FMT，但不良反应事件仍有发生，移植水平并不一致。为推动我国FMT的规范化和标准化发展，上海市第十人民医院基于在该领域多年积累的宝贵经验，牵头制定了《肠道菌群移植临床应用管理中国专家共识(2022版)》《肠道菌群移植供体筛选与管理中国专家共识(2022版)》，旨在以高标准、严要求为患者FMT治疗的安全性、有效性做出保障。
强强联合促进创新成果转化和产业化发展
为了让更多的患者从FMT中获益，上海市第十人民医院不仅满足于基础研究和临床研究，还联合上药信谊、华大基因在医院以北5公里的科创园区建成并投入使用了“上海人体肠道菌群功能开发工程技术研究中心”，作为FMT产学研医合作的示范应用中心，推动菌群移植产业链的长足发展。
该中心约1 000 m2，集生物样本库、菌群移植中心、菌群菌液和胶囊制备GMP车间、新型功能菌株研发中心、基因组学和代谢组学检测与生物信息分析中心、大数据存储与分析中心于一体，每年可生产15万支标准化菌液和30万粒活菌冻干粉胶囊供全国各地机构使用，能够满足约2万例门诊量的需求。
, http://www.100md.com
“在这里，健康者供体的粪便经过智能化系统的分离、纯化等工序后，只留下代谢产物和细菌，再经过严格的质控检测，最终被制成一支支菌液和一粒粒活菌冻干粉胶囊。”陈启仪说道。
值得一提的是，中心还基于上海市第十人民医院的技术和临床优势，上药信谊的产品开发和业务优势，以及华大基因的基因组测序、单细胞测序优势组建了一支80余人的团队，从事包括基础研究与临床研究、菌液和胶囊制备、菌群与代谢物检验检测与分析、功能菌株的筛选与培育、生物信息学分析等工作。
谈及下一步的计划，陈启仪介绍，一是围绕肠道生物信息学分析，建立大数据库，从真实世界角度研究FMT的疗效；二是针对单个疾病进行真实世界研究和全国多中心的随机对照试验，比如目前正在进行的自闭症全国多中心随机双盲对照研究；三是建立供体受体的精准配型，以提升FMT疗效的同时更科学地阐释肠道菌群与疾病的关联程度；四是通过院企合作从药品方向布局，针对不同适应证开发相应的药品。
“目前，我国在FMT领域基本与世界先进水平保持一致，但我国具备患者众多、临床样本量大的优势，未来极有可能超越欧美国家，领跑全球。近期，FMT即将以新兴医疗技术的方式在临床开始收费，这不仅有利于医疗机构在DRG医保付费改革形势下规范开展诊疗，还有助于推动该技术在临床的更广泛应用。” 陈启仪表示。, http://www.100md.com(张晓熙 特邀撰稿人 肇晖)