周致远 张艺凡 李青峰

    (上海交通大学医学院附属第九人民医院整形外科，上海 200010)

    组织纤维化是众多人类重大疾病的关键病理基础，包括肝硬化、慢性肾脏病、肺纤维化、创伤后纤维化、心脏衰竭、恶性肿瘤等，可涉及所有组织和器官系统[1]，包括此次新型冠状病毒(新冠)肺炎，形成的肺纤维化常导致呼吸衰竭，同时也是新冠后遗症的重要因素之一。据报道，全球范围内每4人中就有1人罹患纤维化疾病[2]，近50%的死亡都与纤维化造成的疾病有关[3]，这给人类健康带来了极为严峻的挑战。尽管目前对纤维化的研究已取得一些进展，但由于其致病因素的多样性、疾病过程的复杂性以及群体防治的艰巨性，仍有许多关键的科学问题没有解决。本文着重介绍纤维化发生、发展的重要调控因素及相关机制，以及目前针对纤维化潜在治疗靶点的临床研究概况。

    组织细胞的损伤由超出适应能力的内外刺激引发，包括创伤、感染、缺氧、免疫反应、毒物刺激等。而机体对损伤的修复过程可分为两种形式：完全再生和纤维化修复。前者指损伤组织由同种细胞进行修复，完全恢复原组织的结构和功能；后者则是由纤维结缔组织来填补缺损，形成瘢痕。除了部分上皮组织、造血组织和肝组织外，人类细胞的再生能力十分有限[4]。当出现严重损伤或上述刺激因素持续存在，人体往往无法只通过实质细胞的再生完成修复，而需要依靠无功能的瘢痕组织来代替原有组织。纤维化是一种以细胞外基质成分过度沉积和异常排列为特点的组织病理性修复结局，常造成器官功能损害甚至器官衰竭[5]。

    1 促进组织纤维化的几种重要因素

    组织纤维化的发生、发展通常与损伤局部的持续性刺激有关，主要包括慢性炎症、异常生物力学刺激、毒物刺激等。尽管驱动机制及发生纤维化的组织器官各不相同，但纤维化拥有共同的病理生理机制，即肌成纤维细胞异常活化，导致以胶原为主的、排列紊乱的细胞外基质成分大量沉积[6]。

    1.1 炎症

    组织修复的第一步就是由受损伤部位释放趋化因子募集炎症细胞清除局部微生物和坏死组织碎片，炎症细胞分泌炎症介质进一步放大炎症信号并且调控后续的修复过程。这种损伤后炎症反应可以按照时间顺序分为三个阶段：促炎、抗炎和炎症消退。若促炎信号和抗炎信号之间的平衡被打破 ......