EETs抗炎机理研究进展(1)
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2010年9月1日
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作者简介:王爱琴(1983-),女,硕士生。梁统(1957-),男,教授。
【摘要】炎症的发生与多种因素相关,发病原因尤其复杂,发病机制仍不完全明确。环氧化二十碳三稀酸(epoxyeicosatrienoic acids,EETs)显著的抗炎功能被作为炎症性疾病治疗的新靶点。对该分子抗炎机制的研究将为进一步明确炎症性的发生机制提供理论参考。本文从EETs的抗炎作用入手,对其抗炎机理的研究进展进行综述。
【关键词】炎症;EETs;抗炎机理
doi:10.3969/j.issn.1006-1959.2010.09.437文章编号:1006-1959(2010)-09-2658-02
Advances on anti-inflammatory mechanism of Epoxyeicosatrienoic acidsWANG Ai-qin,ZHOU Ying-qiu,LIANG TongKey Laboratory of Medical Molecular Activity Research,Guangdong Medical College,Dongguan,523808
【Abstract】The incidence of inflammation associated with a variety of factors, particularly complex etiology and pathogenesis is still not entirely clear.Epoxyeicosatrienoic acids have various anti-inflammatory function and are known as new targets of treating inflamation. Anti-inflammatory mechanism of the moleculars research will further clarify the pathogenesis of inflammatory and provide theoretical references.Detailed mechanisms of anti-in?ammatory of these EETs are reviewd.
【Key words】Inflammation;Epoxyeicosatrienoic acids;Anti-inflammatory mechanism
炎症贯穿于多种疾病中。其发病机制相当复杂。对炎症发病机制的研究,以期寻找有效的治疗靶点,为临床上炎症相关性疾病的治疗提供理论依据,同时为彻底攻克炎症性疾病提供帮助。现从众多的抗炎因子中,发现EETs不仅能抑制关键的致炎因子的表达,还可促进一些抑制炎症因子的表达,其发挥的抗炎作用更为显著,被誉为有效治疗炎症的新靶点。下面本文从其抗炎作用入手,分别对EETs的抗炎机理进行表述。
1.EETs的抗炎作用
环氧化二十碳三稀酸(epoxyeicosatrienoic acids,EETs)存在于花生四烯酸(Arachidonic acid,AA)第三条代谢通路中,由花生四烯酸细胞色素P450表氧化酶的两个同工酶CYP2C8,CPY2C9催化底物花生四烯酸生成具有较高生物活性的四种形式EETs:5,6-EET、8,9-EET、11,12-EET和14,15-EET。正常情况下生成的EETs在很短的时间内即被可溶性环氧化物水解酶(soluble epoxide hydrolase,sEH)催化降解,产生相对应的生理活性较低的四种形式的二聚体DHETs:5,6-DHET、8,9-DHET、11,12-DHET和14,15-DHET。通过抑制sEH可减慢EETs的降解速度,提高EETs的水平。
EETs具有多种生理功能,如扩张血管降低血压,抑制炎症等。据报道在用醋酸去氧皮质酮和高盐(DOCA-salt)对Ephx2-/-鼠诱导的高血压模型中,其肾脏中NF-κB的激活和尿液中单核细胞趋化蛋白MCP-1的量都被降低[1]。通过抑制sEH介导的EET的水解作用可以显著降低啮齿类动物中的炎症反应。在Ephx2-/-鼠[2]以及加入了sEHI的野生型鼠中,加入高剂量的LPS引起的致死量都大大降低。类似的发现还有,sEHI能够阻止吸烟引起的白细胞对鼠的支气管肺泡的渗入[3]。这些研究都证明,CYP催化的EETs可以部分通过抑制NF-κB激活的方式,减少内皮细胞的激活和白细胞的粘附,从而显著的降低与心血管系统相关的病理性炎症的发生[4]。
2.EETs的抗炎机理
2.1抑制CAMs的表达。细胞粘附分子(cell adhesion molecules,CAMs)是一大类位于细胞膜表面的糖蛋白分子,负责细胞与细胞之间及细胞与细胞外基质之间的相互作用及信息交流。CAMs和COX-2,诱导型一氧化氮合成酶(iNOS)类似,是炎症进一步发生和发展的诱导剂。巨噬细胞和白细胞代谢生成的细胞因子如肿瘤坏死因子α(TNF-α)、IL-1α等可激活内皮细胞,促进CAMs包括VCAM-1,E-selectin以及ICAM-1的表达,促进炎症的发生与发展[5]。
Nodeet等报道,11,12-EET是对VCAM-1表达最强的抑制剂,对由TNF-α诱导产生的VCAM-1的抑制作用最强,可达到72%,其次是8,9-EET、5,6-EET,而14,15-EET对其是没有抑制作用[6] ......
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