联合疫苗及其发展趋势(2)
2.8脑膜炎球菌多价疫苗 脑膜炎球菌共有13个血清群，其中A、B、C群引起的感染占90%，可引起脑脊髓膜炎、肺炎、会厌炎、败血症等疾病，在世界范围内都有很高的发病率和死亡率。但是最近几年此病的流行病学特征有些改变，在欧洲和北美C群流行增加，在美国和瑞典Y群增加，W135群2000和2001年在沙特阿拉伯两次引起爆发流行。这使得各国改变免疫策略，研发使用多价脑膜炎球菌疫苗。现在美国批准使用的四价脑膜炎球菌疫苗是从4种主要血清群(A、C、Y、W135)提取的荚膜多糖制成，免疫原性适当，但免疫应答持续时间不长，不能被再次接种所加强。目前国内外研发方向是脑膜炎球菌多糖-蛋白结合疫苗，以增加免疫原性，诱导免疫记忆。我国专家已成功研制A、C群脑膜炎球菌多糖-蛋白结合疫苗，达到国际先进水平；A、C、Y、W135群四价多糖疫苗质量也优于国外产品，将替代A、C群二价多糖疫苗。
3新型联合疫苗的发展趋势
目前联合疫苗的制备策略和技术已比较成熟，国际上新开发的联合疫苗不断被推荐和使用。但联合疫苗的研制并不是单独疫苗的简单混合，在制备联合疫苗时必须考虑解决如下问题：①联合疫苗的使用是否会影响到各抗原成分的免疫原性；②一个抗原和其他抗原之间是否存在化学的不相容性；③各抗原成分之间是否存在着免疫反应的相互干扰；④联合疫苗中一个或更多的疫苗株是否会发生抗原竞争；⑤载体蛋白、稳定剂、佐剂、防腐剂与抗原间的比例是否合适。只有在研究证实联合疫苗的免疫原性和安全性都与单价疫苗相似时，才能批准使用联合疫苗。目前国内外联合疫苗的主要研发方向为：以DPT为基础的新型联合疫苗、以活疫苗为载体的联合疫苗和口服联合疫苗。
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3.1以DPT为基础的联合疫苗 DPT已广泛使用40多年，长期预防接种实践证明疫苗安全有效，在全世界儿童中普遍使用。同时，DPT成分抗原化学性质稳定，不大可能与加入的其他抗原之间发生干扰。目前用于生产DPT的技术在可预见的将来不大可能被取代。因此，国际上将以DPT为基础的新型联合疫苗列为优先开发项目。目前有两种研发思路：①在现有DPT基础上加入新的抗原成分，逐步发展成能预防更多疾病的联合疫苗，如DPT-IPV-HB-Hib-HA-RSV(呼吸道合胞病毒)联合疫苗；或是DPT-HB-Hib-IPV-HA联合疫苗。②在研究可控释放破伤风类毒素的基础上，开发注射1剂的DPT联合疫苗，进而开发注射1剂的DPT-HB联合疫苗。以上两种技术措施是根据防病需要和技术可行性而提出的。如HB疫苗将被许多国家纳入免疫规划，b 型流感嗜血杆菌感染在发达国家中是一种严重疾病，IPV可能替代OPV，所以都优先考虑这几种疫苗与DPT疫苗联合，组成新型联合疫苗。
3.2 以活疫苗为载体的联合疫苗 生物技术的进展为重组疫苗提供了新的途径，将外源DNA引入预定疫苗载体构建此类疫苗，可将保护性抗原传递至宿主免疫系统。细菌和病毒都可以作为重组疫苗的载体。即将编码目标抗原的基因插入现有活疫苗如痘苗、BCG等疫苗株的基因制成载体疫苗。以痘苗病毒为载体开发新型联合疫苗具有许多优点：痘苗病毒基因组容量大，非必需区多，可用于多种外源基因插入，适用于开发联合疫苗；痘苗病毒稳定，37℃可保存4w，运输不需冷链；采用皮上划痕免疫，使用方便，可给婴儿接种；痘苗病毒易于培养，宿主范围广，无致癌性，生产工艺简单；生产设备及使用原材料所需费用少，疫苗价廉，以上这些特点均符合开发理想疫苗的战略要求。但以现有痘苗病毒为载体发展联合疫苗，也存在一些问题。如种痘引起的接种反应不易被受种者接受；痘苗病毒是增殖性的，对已具有痘苗免疫力的受种者不能再作加强免疫等，所以还必须寻找新的载体以克服以上不足。
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3.3口服联合疫苗 20世纪50年代起即已广泛使用OPVI-II-III型3价活疫苗，获得满意的防病效果。口服腺病毒4、7型2价活疫苗在美国士兵中使用亦已20年，证明安全有效。国际上将粘膜免疫法亦列入优先开发项目，这是基于：①口服或滴鼻免疫方法简易，易被受种者接受；②约有80～90%传染病的病原微生物是通过粘膜组织进入机体引起，如粘膜已有针对病原微生物的免疫力，在病原微生物播散之前即可被清除。粘膜是一个巨大的免疫系统，不同粘膜部位的免疫学活动可通过共同的免疫系统联结；③粘膜免疫产生SIgA，除能阻止病原微生物粘附于粘膜表面并被其吸收外，还可在粘膜上皮细胞中中和病原微生物，或在粘膜中与病原微生物形成复合物，由上皮细胞将其排出处理，所以有很强的免疫作用。但粘膜免疫也有一些缺点，如使用的疫苗量比注射用的大，才能获得同等程度的免疫力；需多次免疫；获得的免疫力衰退较快；以及口服疫苗易受消化液的破坏等。随着新技术的开发及应用，以上不足可望得到克服。
4联合疫苗应用中存在问题
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联合疫苗的推广使用，扩大了1次预防接种的防病范围，提高了免疫接种率，减少了接种器材及劳务费用，有利于免疫计划的安排，受种者及儿童家长亦易于接受，并推动了扩大免疫规划的实施。但现有的联合疫苗在使用中也存在一些问题。
①有些联合疫苗如DPT、OPV等，需接种多次，易发生脱漏而不能完成全程免疫，或免疫间隔不符，这些都会影响防病效果。同时多价联合疫苗的一个特点是有时它不能对所有的血清型提供保护，如3价流行性感冒疫苗不能覆盖所有毒株，8价肺炎球菌疫苗只能期待覆盖70%～80%的儿童肺炎。同样，一种疾病可由多种病微生物引起，如Hib、肺炎球菌和脑膜炎球菌都可引起小儿脑膜炎、肺炎、急性中耳炎，接种一种疫苗只能预防相应病原体引起的疾病。②有些联合疫苗如MMR是活疫苗，对热不稳定，需在冷链系统中保存及运输。冷链装备的配套及运输费用，据估算可占预防接种所需费用的一半，使一些发展中国家难以承受。③不同的国家、不同的疫苗免疫程序不同，给联合疫苗的使用带来一定困难。如WHO推荐HB的接种程序是0、1、6，这与传统的DPT接种程序不一致，使DPT-HB或DTaP-HB的接种程序难以确定。
总之，随着联合疫苗的研究和应用不断完善，越来越多的疫苗可作为联合疫苗用于免疫预防。相信不久的将来，联合疫苗将作为免疫生物制剂的主体而应用于全世界。
编辑/孙杰, http://www.100md.com(汪鲁华)
3新型联合疫苗的发展趋势
目前联合疫苗的制备策略和技术已比较成熟，国际上新开发的联合疫苗不断被推荐和使用。但联合疫苗的研制并不是单独疫苗的简单混合，在制备联合疫苗时必须考虑解决如下问题：①联合疫苗的使用是否会影响到各抗原成分的免疫原性；②一个抗原和其他抗原之间是否存在化学的不相容性；③各抗原成分之间是否存在着免疫反应的相互干扰；④联合疫苗中一个或更多的疫苗株是否会发生抗原竞争；⑤载体蛋白、稳定剂、佐剂、防腐剂与抗原间的比例是否合适。只有在研究证实联合疫苗的免疫原性和安全性都与单价疫苗相似时，才能批准使用联合疫苗。目前国内外联合疫苗的主要研发方向为：以DPT为基础的新型联合疫苗、以活疫苗为载体的联合疫苗和口服联合疫苗。
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3.1以DPT为基础的联合疫苗 DPT已广泛使用40多年，长期预防接种实践证明疫苗安全有效，在全世界儿童中普遍使用。同时，DPT成分抗原化学性质稳定，不大可能与加入的其他抗原之间发生干扰。目前用于生产DPT的技术在可预见的将来不大可能被取代。因此，国际上将以DPT为基础的新型联合疫苗列为优先开发项目。目前有两种研发思路：①在现有DPT基础上加入新的抗原成分，逐步发展成能预防更多疾病的联合疫苗，如DPT-IPV-HB-Hib-HA-RSV(呼吸道合胞病毒)联合疫苗；或是DPT-HB-Hib-IPV-HA联合疫苗。②在研究可控释放破伤风类毒素的基础上，开发注射1剂的DPT联合疫苗，进而开发注射1剂的DPT-HB联合疫苗。以上两种技术措施是根据防病需要和技术可行性而提出的。如HB疫苗将被许多国家纳入免疫规划，b 型流感嗜血杆菌感染在发达国家中是一种严重疾病，IPV可能替代OPV，所以都优先考虑这几种疫苗与DPT疫苗联合，组成新型联合疫苗。
3.2 以活疫苗为载体的联合疫苗 生物技术的进展为重组疫苗提供了新的途径，将外源DNA引入预定疫苗载体构建此类疫苗，可将保护性抗原传递至宿主免疫系统。细菌和病毒都可以作为重组疫苗的载体。即将编码目标抗原的基因插入现有活疫苗如痘苗、BCG等疫苗株的基因制成载体疫苗。以痘苗病毒为载体开发新型联合疫苗具有许多优点：痘苗病毒基因组容量大，非必需区多，可用于多种外源基因插入，适用于开发联合疫苗；痘苗病毒稳定，37℃可保存4w，运输不需冷链；采用皮上划痕免疫，使用方便，可给婴儿接种；痘苗病毒易于培养，宿主范围广，无致癌性，生产工艺简单；生产设备及使用原材料所需费用少，疫苗价廉，以上这些特点均符合开发理想疫苗的战略要求。但以现有痘苗病毒为载体发展联合疫苗，也存在一些问题。如种痘引起的接种反应不易被受种者接受；痘苗病毒是增殖性的，对已具有痘苗免疫力的受种者不能再作加强免疫等，所以还必须寻找新的载体以克服以上不足。
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3.3口服联合疫苗 20世纪50年代起即已广泛使用OPVI-II-III型3价活疫苗，获得满意的防病效果。口服腺病毒4、7型2价活疫苗在美国士兵中使用亦已20年，证明安全有效。国际上将粘膜免疫法亦列入优先开发项目，这是基于：①口服或滴鼻免疫方法简易，易被受种者接受；②约有80～90%传染病的病原微生物是通过粘膜组织进入机体引起，如粘膜已有针对病原微生物的免疫力，在病原微生物播散之前即可被清除。粘膜是一个巨大的免疫系统，不同粘膜部位的免疫学活动可通过共同的免疫系统联结；③粘膜免疫产生SIgA，除能阻止病原微生物粘附于粘膜表面并被其吸收外，还可在粘膜上皮细胞中中和病原微生物，或在粘膜中与病原微生物形成复合物，由上皮细胞将其排出处理，所以有很强的免疫作用。但粘膜免疫也有一些缺点，如使用的疫苗量比注射用的大，才能获得同等程度的免疫力；需多次免疫；获得的免疫力衰退较快；以及口服疫苗易受消化液的破坏等。随着新技术的开发及应用，以上不足可望得到克服。
4联合疫苗应用中存在问题
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联合疫苗的推广使用，扩大了1次预防接种的防病范围，提高了免疫接种率，减少了接种器材及劳务费用，有利于免疫计划的安排，受种者及儿童家长亦易于接受，并推动了扩大免疫规划的实施。但现有的联合疫苗在使用中也存在一些问题。
①有些联合疫苗如DPT、OPV等，需接种多次，易发生脱漏而不能完成全程免疫，或免疫间隔不符，这些都会影响防病效果。同时多价联合疫苗的一个特点是有时它不能对所有的血清型提供保护，如3价流行性感冒疫苗不能覆盖所有毒株，8价肺炎球菌疫苗只能期待覆盖70%～80%的儿童肺炎。同样，一种疾病可由多种病微生物引起，如Hib、肺炎球菌和脑膜炎球菌都可引起小儿脑膜炎、肺炎、急性中耳炎，接种一种疫苗只能预防相应病原体引起的疾病。②有些联合疫苗如MMR是活疫苗，对热不稳定，需在冷链系统中保存及运输。冷链装备的配套及运输费用，据估算可占预防接种所需费用的一半，使一些发展中国家难以承受。③不同的国家、不同的疫苗免疫程序不同，给联合疫苗的使用带来一定困难。如WHO推荐HB的接种程序是0、1、6，这与传统的DPT接种程序不一致，使DPT-HB或DTaP-HB的接种程序难以确定。
总之，随着联合疫苗的研究和应用不断完善，越来越多的疫苗可作为联合疫苗用于免疫预防。相信不久的将来，联合疫苗将作为免疫生物制剂的主体而应用于全世界。
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