原因不明自然流产影响因素临床探究
摘要：妊娠不足28 w，胎儿体重不足1000 g而终止妊娠者为流产。流产分为人工流产和自然流产。所谓自然流产是指由有种原因导致胚胎或胎儿自动脱离母体而排出体外的现象。我国自然流产占妊娠期总数的10%～15%。目前临床上已知的导致流产的病因有胚胎因素、母体因素、免疫功能异常及环境因素等，但仍有50%患者不知其发病原因，称之为不明原因流产。连续2次及2次以上发生原因不明自然流产则称为原因不明复发性自然流产。有大量研究表明，不明原因的自然流产主要与免疫因素有关。本文通过分析不明原因自然流产的影响因素，从而进一步阐明自然流产的病因，并为临床治疗提供有利的线索及思路。
关键词：不明原因；自然流产；影响因素
自然流产是指在妊娠妇女在自然状态下，并非人为造成的而发生的流产。在临床确诊的妊娠中，自然流产发生率约为15%。自然流产是妇科常见疾病，如得不到及时处理，可能会遗留生殖系统炎症、损伤、大出血等，可危及孕妇健康与生命安全。临床上导致自然流产原因众多，主要分为胚胎因素和母体因素。对于早期流产常见原因有胚胎染色体异常、母体生殖器官异常、内分泌异常、强烈刺激及不良习惯以及全身性疾病等，而晚期流产大多数是由于宫颈功能不全、母婴血型不合等所导致[1]。但是临床上仍有40%～60%用上述病因不能解释的流产，为不明原因自然流产，其中不明原因自然流产80%与免疫因素有关，本研究针对免疫因素对不明原因自然流产的影响结果报告如下。
1抗磷脂抗体对不明原因的自然流产的影响
人体在正常情况下各种带负电荷的磷脂位于细胞膜脂质的内层，一般不易被免疫系统识别，一但被识别将会产生抗磷脂抗体。抗磷脂抗体是引起早期和晚期流产的常见原因，它是一种强烈的凝血活性物质，可激活血小板，进而促进凝血，血小板凝集，造成血栓形成，此外，还可造成血管内皮损伤，使局部发生血栓栓塞性胎盘梗死，致使胎死宫内发生流产，近年来，有研究发现抗磷脂抗体可直接与滋养细胞结合以抑制滋养细胞功能，进而影响胎盘着床。
2封闭因子
封闭因子是一种IgG型抗配偶淋巴细胞毒抗体。妊娠夫妻双方存在在HLA-A，-B类抗原的非相容性，一般情况下封闭因子可直接作用于母体淋巴细胞，与滋养细胞表面特异性抗原相结合，进而阻断母体与胎儿之间的免疫识别及免疫反应。有研究认为封闭因子也可能是一种抗独特性抗体，对滋养细胞具有细胞毒性作用，它可直接作用于T淋巴细胞或B淋巴细胞表面特异性抗原受体，从而阻止母体免疫细胞对胚胎组织产生排斥，可使妊娠得到正常维持[2]。但当夫妻HLA抗原不相容性下降，将造成母体免疫应答减弱，打破了母体对胚胎的免疫反应及识别，进而发生流产。
3滋养层细胞抗原
合体滋养层细胞表面不能充分表达HIA，但其表面存在一种特殊的抗原，称为滋养层抗原。滋养层抗原的抗血清可与淋巴细胞发生交叉反应，形成滋养层淋巴细胞交叉反应抗原。该抗原在功能上能诱导母体产生封闭抗体，使其不能刺激母体形成免疫反应过程。其抗原可调节子宫胎盘的免疫反应，使其能引起抑制性免疫反应，这种反应对胎儿具有保护性作用。但对于自然流产的患者，往往滋养层淋巴细胞交叉反应抗原与配偶相似，不能充分启动封闭性抗体形成，使得母体对胎儿发生排斥，进而发生流产。临床上虽然后研究者提出，自然流产可能与滋养细胞表达异常有相关性，但其发病机制尚不明确，有待进一步调查研究。
4细胞黏液分子
在正常的妊娠过程中，胎盘与蜕膜间的各种细胞，细胞与细胞外基质之间，甚至外周血白细胞与妊娠组织之间，有特殊的作用。而这些独特作用有赖于细胞黏液分子的调节，进而维持正常妊娠。另一方面，蜕膜组织产生干扰素-γ、白介素及肿瘤坏死因子等，这些细胞因子可刺激T细胞活化，从而诱导内皮细胞、滋养层细胞及上皮细胞表面特定黏附分子的表达，促进白细胞黏附分子形成。有研究发现，白细胞黏附分子可能会引起反复自然流产、 早产、胎儿宫内发育迟缓等妊娠期病理变化。不明原因的自然流产妇女在早孕期间，黄体期子宫内膜表达细胞黏附分子1所释放的可溶性细胞间黏附分子1明显降低。而细胞间黏附分子1属于一种细胞诱导因子，可以干扰某些免疫应答，从而降低自然流产患者子宫内膜的蛋白质水平[3]。从这一层面看来，细胞黏液分子可能与流产存在相关性。
5 NKT细胞
近些年来，有研究发现人类外周血中存在另外一种细胞，为NKT细胞，它能表达T细胞的TCR与NK细胞的NKR-P1两种受体，特别是N能表达Va14TCR，识别CD1抗原，NKR-P1可以识别各种糖链。NKT细胞中的CD4和CD8受体，对TCR刺激可产生较多的IL-4及IFNγ，参与Th1/Th2的调节。Th1细胞分泌的白介素2、肿瘤坏死因子、干扰素等，对免疫就有杀伤作用，而Th2可分泌白介素IL-4、IL-5、IL-10等，可主导细胞增殖，可产生抗体和免疫耐受能力，对妊娠起有利作用。在正常妊娠过程中，Th1/Th2的比值的变化主要倾向与Th2，有利于正常妊娠胎盘的生长。当两者之间比值倾向与Th1时，可能会损伤胎盘滋养细胞及胎儿，导致流产发生。此外，由于蜕膜中NKT细胞数量显著高于外周血，在孕早期一般呈高水平表达，在孕中晚期呈低水平表达[4]。由此来看，NKT细胞对于维持正常妊娠和流产中其一定影响作用。
总之，对于造成自然流产的原因有多种，考虑可能与胚胎染色体异常、母体生殖器官异常、内分泌异常、强烈刺激及不良习惯以及全身性疾病有关外，免疫因素成为近些年来研究者们对于不明原因导致的自然流产关注的重点，虽然研究取得一定进展，但免疫因素中各种研究结果尚未统一性结论，部分结果间可能会出现矛盾。目前仍有部分研究成果得到证实，现在临床上可用阿司匹林或小剂量肝素治疗抗磷脂抗体阳性的自然流产患者，且已取得显著效果。但仍有大分部研究结果未得到充分有利的证实，缺乏可靠的临床治疗资料。在临床采用免疫治疗时应慎重。妊娠期免疫系统与非妊娠大不相同，众多因素均会影响母体免疫功能异常，导致流产发生，对于免疫因素对自然流产的影响因素有待今后进一步研究攻破。
参考文献：
[1]石晶，姚美玉，侯敬丽.原因不明复发性流产的免疫学研究进展[J].中国妇幼保健，2010，25(12)：1730-1731.
[2]龚倩.封闭抗体与反复自然流产的相关性分析[J].河北医学，2013，(2).
[3]顾艳伟.反复自然流产的免疫性抗体因素研究进展[J].齐齐哈尔医学院学报，2010，(9).
[4]李彩霞，王晓慧，雷军强.NK细胞与不明原因早期自然流产的临床研究[J].实用妇产科杂志，2009，25(7)：433-435. 编辑/张燕, 百拇医药(黄秋明)
关键词：不明原因；自然流产；影响因素
自然流产是指在妊娠妇女在自然状态下，并非人为造成的而发生的流产。在临床确诊的妊娠中，自然流产发生率约为15%。自然流产是妇科常见疾病，如得不到及时处理，可能会遗留生殖系统炎症、损伤、大出血等，可危及孕妇健康与生命安全。临床上导致自然流产原因众多，主要分为胚胎因素和母体因素。对于早期流产常见原因有胚胎染色体异常、母体生殖器官异常、内分泌异常、强烈刺激及不良习惯以及全身性疾病等，而晚期流产大多数是由于宫颈功能不全、母婴血型不合等所导致[1]。但是临床上仍有40%～60%用上述病因不能解释的流产，为不明原因自然流产，其中不明原因自然流产80%与免疫因素有关，本研究针对免疫因素对不明原因自然流产的影响结果报告如下。
1抗磷脂抗体对不明原因的自然流产的影响
人体在正常情况下各种带负电荷的磷脂位于细胞膜脂质的内层，一般不易被免疫系统识别，一但被识别将会产生抗磷脂抗体。抗磷脂抗体是引起早期和晚期流产的常见原因，它是一种强烈的凝血活性物质，可激活血小板，进而促进凝血，血小板凝集，造成血栓形成，此外，还可造成血管内皮损伤，使局部发生血栓栓塞性胎盘梗死，致使胎死宫内发生流产，近年来，有研究发现抗磷脂抗体可直接与滋养细胞结合以抑制滋养细胞功能，进而影响胎盘着床。
2封闭因子
封闭因子是一种IgG型抗配偶淋巴细胞毒抗体。妊娠夫妻双方存在在HLA-A，-B类抗原的非相容性，一般情况下封闭因子可直接作用于母体淋巴细胞，与滋养细胞表面特异性抗原相结合，进而阻断母体与胎儿之间的免疫识别及免疫反应。有研究认为封闭因子也可能是一种抗独特性抗体，对滋养细胞具有细胞毒性作用，它可直接作用于T淋巴细胞或B淋巴细胞表面特异性抗原受体，从而阻止母体免疫细胞对胚胎组织产生排斥，可使妊娠得到正常维持[2]。但当夫妻HLA抗原不相容性下降，将造成母体免疫应答减弱，打破了母体对胚胎的免疫反应及识别，进而发生流产。
3滋养层细胞抗原
合体滋养层细胞表面不能充分表达HIA，但其表面存在一种特殊的抗原，称为滋养层抗原。滋养层抗原的抗血清可与淋巴细胞发生交叉反应，形成滋养层淋巴细胞交叉反应抗原。该抗原在功能上能诱导母体产生封闭抗体，使其不能刺激母体形成免疫反应过程。其抗原可调节子宫胎盘的免疫反应，使其能引起抑制性免疫反应，这种反应对胎儿具有保护性作用。但对于自然流产的患者，往往滋养层淋巴细胞交叉反应抗原与配偶相似，不能充分启动封闭性抗体形成，使得母体对胎儿发生排斥，进而发生流产。临床上虽然后研究者提出，自然流产可能与滋养细胞表达异常有相关性，但其发病机制尚不明确，有待进一步调查研究。
4细胞黏液分子
在正常的妊娠过程中，胎盘与蜕膜间的各种细胞，细胞与细胞外基质之间，甚至外周血白细胞与妊娠组织之间，有特殊的作用。而这些独特作用有赖于细胞黏液分子的调节，进而维持正常妊娠。另一方面，蜕膜组织产生干扰素-γ、白介素及肿瘤坏死因子等，这些细胞因子可刺激T细胞活化，从而诱导内皮细胞、滋养层细胞及上皮细胞表面特定黏附分子的表达，促进白细胞黏附分子形成。有研究发现，白细胞黏附分子可能会引起反复自然流产、 早产、胎儿宫内发育迟缓等妊娠期病理变化。不明原因的自然流产妇女在早孕期间，黄体期子宫内膜表达细胞黏附分子1所释放的可溶性细胞间黏附分子1明显降低。而细胞间黏附分子1属于一种细胞诱导因子，可以干扰某些免疫应答，从而降低自然流产患者子宫内膜的蛋白质水平[3]。从这一层面看来，细胞黏液分子可能与流产存在相关性。
5 NKT细胞
近些年来，有研究发现人类外周血中存在另外一种细胞，为NKT细胞，它能表达T细胞的TCR与NK细胞的NKR-P1两种受体，特别是N能表达Va14TCR，识别CD1抗原，NKR-P1可以识别各种糖链。NKT细胞中的CD4和CD8受体，对TCR刺激可产生较多的IL-4及IFNγ，参与Th1/Th2的调节。Th1细胞分泌的白介素2、肿瘤坏死因子、干扰素等，对免疫就有杀伤作用，而Th2可分泌白介素IL-4、IL-5、IL-10等，可主导细胞增殖，可产生抗体和免疫耐受能力，对妊娠起有利作用。在正常妊娠过程中，Th1/Th2的比值的变化主要倾向与Th2，有利于正常妊娠胎盘的生长。当两者之间比值倾向与Th1时，可能会损伤胎盘滋养细胞及胎儿，导致流产发生。此外，由于蜕膜中NKT细胞数量显著高于外周血，在孕早期一般呈高水平表达，在孕中晚期呈低水平表达[4]。由此来看，NKT细胞对于维持正常妊娠和流产中其一定影响作用。
总之，对于造成自然流产的原因有多种，考虑可能与胚胎染色体异常、母体生殖器官异常、内分泌异常、强烈刺激及不良习惯以及全身性疾病有关外，免疫因素成为近些年来研究者们对于不明原因导致的自然流产关注的重点，虽然研究取得一定进展，但免疫因素中各种研究结果尚未统一性结论，部分结果间可能会出现矛盾。目前仍有部分研究成果得到证实，现在临床上可用阿司匹林或小剂量肝素治疗抗磷脂抗体阳性的自然流产患者，且已取得显著效果。但仍有大分部研究结果未得到充分有利的证实，缺乏可靠的临床治疗资料。在临床采用免疫治疗时应慎重。妊娠期免疫系统与非妊娠大不相同，众多因素均会影响母体免疫功能异常，导致流产发生，对于免疫因素对自然流产的影响因素有待今后进一步研究攻破。
参考文献：
[1]石晶，姚美玉，侯敬丽.原因不明复发性流产的免疫学研究进展[J].中国妇幼保健，2010，25(12)：1730-1731.
[2]龚倩.封闭抗体与反复自然流产的相关性分析[J].河北医学，2013，(2).
[3]顾艳伟.反复自然流产的免疫性抗体因素研究进展[J].齐齐哈尔医学院学报，2010，(9).
[4]李彩霞，王晓慧，雷军强.NK细胞与不明原因早期自然流产的临床研究[J].实用妇产科杂志，2009，25(7)：433-435. 编辑/张燕, 百拇医药(黄秋明)