益赛普联合甲氨蝶呤治疗顽固性白细胞碎裂性血管炎1例
1临床资料
患者女性，49岁，因"全身反复出现皮疹伴瘙痒、疼痛5年，加重15d"于2010年07月21日入院。5年前无明显诱因出现双下肢散在紫红色皮疹，其间可见少量水泡，水泡自行破裂后引起皮疹面积扩大，并伴瘙痒、疼痛，就诊于"某医附院皮肤科"考虑"皮肤痒疹"，予口服"抗过敏药物"及"对症止痒"治疗后症状无缓解(具体治疗及用药不详)，随后皮疹蔓延至臀部及上肢，但以双下肢为多，再次就诊于"某医附院皮肤科"，行皮疹处皮肤病理活检示：表皮角化过度，棘层肥厚，真皮胶原增生变性，真皮浅、中层较多致密的嗜中性细胞及淋巴细胞浸润，有核尘，部分血管变性坏死，红细胞碎裂溶解。诊断"白细胞碎裂性血管炎"，予口服"火把花根"调节免疫，静滴"杏丁"改善循环等治疗后病情有所改善。曾于"某医院"住院予大剂量"糖皮质激素"后皮疹减少，但减量后即反复，常期维持服用"甲泼尼龙"30mg/d。6月前上症加重，再加用甲泼尼龙片60mg/d治疗及"内服中药"治疗后病情好转，半月前患者将"甲泼尼龙片"减至20mg/d后病情复发加重，皮疹扩展至头面部及颈部，伴瘙痒、疼痛，部分皮疹破溃、渗液，由门诊收住入院。患者30年前体检时发现"慢性乙型病毒性肝炎"，现肝功能仍有轻度异常。入院时查体：全身从头皮至足背可见斑片状大小不等紫红色皮疹，其间可见水泡，部分水泡破溃，有少量溢液，皮疹有触痛，脊柱四肢无畸形，双膝关节压痛，磨膑试验(+)，浮髌试验(-)，关节活动无受限。实验室检查：自身抗体各项检查均为阴性；皮肤活检：皮肤角化过度，角化层内局灶性粒细胞渗出形成小脓肿，颗粒层增厚，棘细胞层变薄，上皮脚变平，部分基底细胞液化；真皮浅层的色素失禁；真皮浅层小血管增生，伴少量淋巴细胞及组织细胞浸润，血管周围间质有多量核尘形成；免疫荧光：IgA、IgG、IgM和C3阴性。血常规：PLT 60.00×109/L，N：41.80%。肝功：谷草转氨酶：77U/L，直接肛红素：6.9umol/L，γ谷氨酰转肽酶77.0U/L。ESR、CRP正常。肝炎标志物：HBsAg(+)、HBcAb-IgM(+)。乙肝病毒DNA：病毒中等量复制。诊断：①皮肤白细胞碎裂性血管炎；②慢性乙型病毒性肝炎。治疗予复方甘草酸苷保护肝功能，甲泼尼龙维持24mg/d(原剂量)，加用沙利度胺15mg，1次/d口服，铝碳酸镁保护胃粘膜，用药1w后病情无改善，并出现双下肢水肿，考虑为沙利度胺副作用，予停沙利度胺，加用秋水仙碱0.5mg，2次/d口服，双下肢水肿消退，但全身皮疹仍无改善，并出现散在较大的水泡，停用秋水仙碱，予拉米夫定抑制乙肝病毒复制，复方甘草酸苷保肝治疗，监测肝功能的基础上给予TNF-α抑制剂(益赛普)皮下注射，25mg，2次/w，甲氨蝶呤10mg， 1次/w口服，病情明显改善，8w后TNF-α抑制剂改为25mg，1次/w，维持治疗。3个月后患者皮疹逐渐减少至消退，皮肤平整，但仍有褐色色素沉着，肝功能正常，乙肝病毒量复制量减少，甲泼尼龙片减量为12mg，1次/w。治疗6个月后将甲氨蝶呤减量为7.5mg，1次/w，益赛普减量为25mg，1次/2w，病情平稳，此后甲泼尼龙片每2w减2mg，减至4mg/d，停用益赛普，甲氨蝶呤7.5mg/w，继续用药3个月停服甲泼尼龙片，以甲氨蝶呤7.5mg/周维持治疗，现已随访4年，病情未出现反复。
2讨论
白细胞碎裂性血管炎(leucocytoclastic vasculitis，LV)是一种组织病理学名称，指由多种原因引起的以累及皮肤小血管为主的坏死性血管炎。LV又称为变应性血管炎、超敏性脉管炎、皮肤小血管炎等。LV是一种免疫复合物介导的小血管炎，发病过程中各种炎症因子的产生(白三烯、组胺、凝血酶、B4、IL-1、IL-6、IFN、INF-α)使中性粒细胞大量浸入组织中，并诱导内皮细胞的合成，表达相关的粘附分子，引起内皮细胞及管壁炎性浸润[1]。该病的组织病理学特征有以下特点：①病变在真皮内；②真皮内有大量中性粒细胞浸润，并有大量核尘；③真皮内部分血管壁纤维蛋白样坏死，血管壁红染、碎裂，血管腔内血栓形成，可见红细胞外渗。其临床特征是多形性皮疹，包括红斑、紫癜、丘疹、风团、水疱、血疱、网状青斑、结节、坏死和溃疡等。其病因有感染(包括病毒-甲、乙、丙型肝炎病毒、EB病毒、单纯疱疹病毒)，细菌：溶血性链球菌、金黄色葡萄球菌、结核抗菌、麻风杆菌等)，真菌：白色念珠菌，原虫，蠕虫等，尤其是乙肝病毒、丙肝病毒及肠道病毒感染(占15%～20%)；药物(如非甾体抗炎药、磺胺、青霉素、奎诺酮类药物、头孢克洛、双氢克尿塞、口服避孕药等(占10%～15%)及免疫异常包括冷球蛋白、高丙种球蛋白血症、遗传性C2补体缺乏症等；部分病人伴有自身免疫病、肿瘤(占2%～5%)。其余的则为特发性(占45%～55%)[2]。非甾体抗炎药、糖皮质激素、秋水仙碱等常规治疗后可于数周内恢复，但亦有病情迁延反复，如本例患者。TNF-α是炎症级联反应中处于中心位置的细胞因子。益赛普是可溶性人二聚体融合蛋白，可与血浆中可溶性的TNF-α以及细胞膜表面的TNF高亲和结合并中和其作用，使TNF-α丧失生物活性[3]。近年来益赛普联合甲氨蝶呤在治疗风湿性疾病中取得显著的疗效，基于此观点，应用益赛普联合甲氨蝶呤来治疗本例因糖皮质激素而反复发作的白细胞碎裂性血管炎，取得疗效。值得提醒的是治疗中同时应注意病因治疗，结合该患者发病特点，考虑慢性乙型病毒性肝炎感染为发病的主要因素，故治疗该病同时应兼顾抑制乙肝病毒复制及保护肝功能等治疗。
参考文献：
[1]Zimmerman GA，Hill HR.Inflammalory mexliators St Inmlate granulocyte ad-herence to Cultured endothelial cell[J].Thromb Res，1984，35：203-217.
[2]Fiorentino DF.Cutaneous Vasculitis[J].J AmAcad Dermatol，2003，48：311-340.
[3]MaksymowychWP，Poole AR，Hiebert L，et al.Etanercept exerts beneficial effects on articular cartilage biomarkers of degradation and tumover in patients with ankylosing spon-dylitis[J].JRheumatol 2005，32(10)：1911-1917.编辑/王海静, 百拇医药(黄颖)
患者女性，49岁，因"全身反复出现皮疹伴瘙痒、疼痛5年，加重15d"于2010年07月21日入院。5年前无明显诱因出现双下肢散在紫红色皮疹，其间可见少量水泡，水泡自行破裂后引起皮疹面积扩大，并伴瘙痒、疼痛，就诊于"某医附院皮肤科"考虑"皮肤痒疹"，予口服"抗过敏药物"及"对症止痒"治疗后症状无缓解(具体治疗及用药不详)，随后皮疹蔓延至臀部及上肢，但以双下肢为多，再次就诊于"某医附院皮肤科"，行皮疹处皮肤病理活检示：表皮角化过度，棘层肥厚，真皮胶原增生变性，真皮浅、中层较多致密的嗜中性细胞及淋巴细胞浸润，有核尘，部分血管变性坏死，红细胞碎裂溶解。诊断"白细胞碎裂性血管炎"，予口服"火把花根"调节免疫，静滴"杏丁"改善循环等治疗后病情有所改善。曾于"某医院"住院予大剂量"糖皮质激素"后皮疹减少，但减量后即反复，常期维持服用"甲泼尼龙"30mg/d。6月前上症加重，再加用甲泼尼龙片60mg/d治疗及"内服中药"治疗后病情好转，半月前患者将"甲泼尼龙片"减至20mg/d后病情复发加重，皮疹扩展至头面部及颈部，伴瘙痒、疼痛，部分皮疹破溃、渗液，由门诊收住入院。患者30年前体检时发现"慢性乙型病毒性肝炎"，现肝功能仍有轻度异常。入院时查体：全身从头皮至足背可见斑片状大小不等紫红色皮疹，其间可见水泡，部分水泡破溃，有少量溢液，皮疹有触痛，脊柱四肢无畸形，双膝关节压痛，磨膑试验(+)，浮髌试验(-)，关节活动无受限。实验室检查：自身抗体各项检查均为阴性；皮肤活检：皮肤角化过度，角化层内局灶性粒细胞渗出形成小脓肿，颗粒层增厚，棘细胞层变薄，上皮脚变平，部分基底细胞液化；真皮浅层的色素失禁；真皮浅层小血管增生，伴少量淋巴细胞及组织细胞浸润，血管周围间质有多量核尘形成；免疫荧光：IgA、IgG、IgM和C3阴性。血常规：PLT 60.00×109/L，N：41.80%。肝功：谷草转氨酶：77U/L，直接肛红素：6.9umol/L，γ谷氨酰转肽酶77.0U/L。ESR、CRP正常。肝炎标志物：HBsAg(+)、HBcAb-IgM(+)。乙肝病毒DNA：病毒中等量复制。诊断：①皮肤白细胞碎裂性血管炎；②慢性乙型病毒性肝炎。治疗予复方甘草酸苷保护肝功能，甲泼尼龙维持24mg/d(原剂量)，加用沙利度胺15mg，1次/d口服，铝碳酸镁保护胃粘膜，用药1w后病情无改善，并出现双下肢水肿，考虑为沙利度胺副作用，予停沙利度胺，加用秋水仙碱0.5mg，2次/d口服，双下肢水肿消退，但全身皮疹仍无改善，并出现散在较大的水泡，停用秋水仙碱，予拉米夫定抑制乙肝病毒复制，复方甘草酸苷保肝治疗，监测肝功能的基础上给予TNF-α抑制剂(益赛普)皮下注射，25mg，2次/w，甲氨蝶呤10mg， 1次/w口服，病情明显改善，8w后TNF-α抑制剂改为25mg，1次/w，维持治疗。3个月后患者皮疹逐渐减少至消退，皮肤平整，但仍有褐色色素沉着，肝功能正常，乙肝病毒量复制量减少，甲泼尼龙片减量为12mg，1次/w。治疗6个月后将甲氨蝶呤减量为7.5mg，1次/w，益赛普减量为25mg，1次/2w，病情平稳，此后甲泼尼龙片每2w减2mg，减至4mg/d，停用益赛普，甲氨蝶呤7.5mg/w，继续用药3个月停服甲泼尼龙片，以甲氨蝶呤7.5mg/周维持治疗，现已随访4年，病情未出现反复。
2讨论
白细胞碎裂性血管炎(leucocytoclastic vasculitis，LV)是一种组织病理学名称，指由多种原因引起的以累及皮肤小血管为主的坏死性血管炎。LV又称为变应性血管炎、超敏性脉管炎、皮肤小血管炎等。LV是一种免疫复合物介导的小血管炎，发病过程中各种炎症因子的产生(白三烯、组胺、凝血酶、B4、IL-1、IL-6、IFN、INF-α)使中性粒细胞大量浸入组织中，并诱导内皮细胞的合成，表达相关的粘附分子，引起内皮细胞及管壁炎性浸润[1]。该病的组织病理学特征有以下特点：①病变在真皮内；②真皮内有大量中性粒细胞浸润，并有大量核尘；③真皮内部分血管壁纤维蛋白样坏死，血管壁红染、碎裂，血管腔内血栓形成，可见红细胞外渗。其临床特征是多形性皮疹，包括红斑、紫癜、丘疹、风团、水疱、血疱、网状青斑、结节、坏死和溃疡等。其病因有感染(包括病毒-甲、乙、丙型肝炎病毒、EB病毒、单纯疱疹病毒)，细菌：溶血性链球菌、金黄色葡萄球菌、结核抗菌、麻风杆菌等)，真菌：白色念珠菌，原虫，蠕虫等，尤其是乙肝病毒、丙肝病毒及肠道病毒感染(占15%～20%)；药物(如非甾体抗炎药、磺胺、青霉素、奎诺酮类药物、头孢克洛、双氢克尿塞、口服避孕药等(占10%～15%)及免疫异常包括冷球蛋白、高丙种球蛋白血症、遗传性C2补体缺乏症等；部分病人伴有自身免疫病、肿瘤(占2%～5%)。其余的则为特发性(占45%～55%)[2]。非甾体抗炎药、糖皮质激素、秋水仙碱等常规治疗后可于数周内恢复，但亦有病情迁延反复，如本例患者。TNF-α是炎症级联反应中处于中心位置的细胞因子。益赛普是可溶性人二聚体融合蛋白，可与血浆中可溶性的TNF-α以及细胞膜表面的TNF高亲和结合并中和其作用，使TNF-α丧失生物活性[3]。近年来益赛普联合甲氨蝶呤在治疗风湿性疾病中取得显著的疗效，基于此观点，应用益赛普联合甲氨蝶呤来治疗本例因糖皮质激素而反复发作的白细胞碎裂性血管炎，取得疗效。值得提醒的是治疗中同时应注意病因治疗，结合该患者发病特点，考虑慢性乙型病毒性肝炎感染为发病的主要因素，故治疗该病同时应兼顾抑制乙肝病毒复制及保护肝功能等治疗。
参考文献：
[1]Zimmerman GA，Hill HR.Inflammalory mexliators St Inmlate granulocyte ad-herence to Cultured endothelial cell[J].Thromb Res，1984，35：203-217.
[2]Fiorentino DF.Cutaneous Vasculitis[J].J AmAcad Dermatol，2003，48：311-340.
[3]MaksymowychWP，Poole AR，Hiebert L，et al.Etanercept exerts beneficial effects on articular cartilage biomarkers of degradation and tumover in patients with ankylosing spon-dylitis[J].JRheumatol 2005，32(10)：1911-1917.编辑/王海静, 百拇医药(黄颖)
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