肝星状细胞在肝纤维化发生发展过程中的影响(1)
肝纤维化不是一个独立的疾病，而是许多慢性肝病(如病毒性肝炎、酒精性肝病、脂肪肝)的共同病理过程。肝纤维化是肝脏对许多慢性损伤的一种修复过程，是体内胶原纤维的合成与降解相互作用的结果。肝纤维化如果不加以治疗，进一步发展，可形成肝硬化。各种肝病在治疗过程中，甚至病愈都不可避免的发生一定程度的肝纤维化，肝纤维化发生发展相对隐匿，而肝纤维化阶段是一个可逆的病理过程肝纤维化是各种病因引起的肝细胞及坏死等变化，使细胞外基质的合成与降解平衡失调，导致肝内纤维结缔组织异常沉积的过程。其显著特征是细胞外基质(extracellular matrix ECM)的增加和成分的改变.研究表明HSC在肝纤维化的发生发展过程中起着十分重要的作用。
1 HSC的生物学特征
肝星状细胞(hepatic satellite cell，HSC)的名称有多种多样，如肝贮脂细胞(fat-storing cell，FSC)、脂细胞(1ipocyte)、维生素A贮存细胞(vitamin A-storing cell)、窦周细胞(perisinusoidal cell)、Ito细胞等。HSC位于Disse间隙，紧贴着肝窦内皮细胞(SEC)和肝细胞。细胞呈长圆形，带分支的长突起较多，包绕肝血窦与肝细胞、邻近的星状细胞相接触。HSC胞质内富含维生素A和甘油三酯，胞浆中游离核糖体、粗面内质网及发达的高尔基复合体较多。胞核不规则，常含1-2个核仁。它的主要功能主要有以下几方面：①贮存脂肪，参与维生素的代谢；②分泌Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型胶原、纤维连接素及层粘蛋白；③低水平的表达基质金属蛋白酶(MMP)及其抑制剂(TIMP)，这对正常ECM的改建，并维持ECM合成、降解和抗降解之间的动态平衡发挥了重要作用；④调节血管功能及肝窦血流的作用。从人和大鼠肝脏中分离出来的HSC及培养中的HSC对前列腺素，内皮素，P物质，血管紧张素II等的刺激表现出收缩反应；⑤HSC的伪足伸展在肝实质细胞和肝窦内皮细胞之间对内皮细胞起支撑作用同时调节肝窦膜大小；⑥表达细胞因子及受体：正常情况下，HSC可以分泌肝细胞生长因子(HGF)，参与肝细胞再生的调控，表达少量的转化生长因子(transforming growth factor-β，TGF-β)、血小板衍生的生长因子(Platelet derived growth factor，PDGF)和胰岛素样生长因子(IGF)等，表达TGF-β1的II、III型受体和PDGF受体的α亚单位等。
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1.1 HSC的活化 HSC的活化是由于肝细胞受到损伤时，基因表达的改变及细胞因子等的作用下产生细胞表型的改变。HSC的活化分两个阶段：①启动阶段：在窦状隙内皮细胞、库普弗细胞、肝细胞血小板和白细胞等的旁分泌分泌多种细胞因子使HSC出现肌成纤维母细胞(myofibroblast，MFB)样表型转化，进而导致细胞增殖，ECM合成增加；②持续阶段：在各种刺激下造成细胞行为产生一系列改变：血小板源生长因子(platelet-derived growth factor PDGF)、凝血酶血管内皮细胞生长因子(VEGF)和成纤维细胞生长因子(FGF)促使HSC增生；ET-1(endothelin-1)、血栓素类刺激HSCs收缩；TGF-b1及其受体、脂质过氧化物、TGF-b1等促进HSC合成ECM；HSC表达的基质蛋白酶家族是一类钙依赖蛋白酶，能够特异性地降解胶原蛋白和一些非胶原蛋白成分；肝星状细胞能向化学趋化剂的部位移动趋化聚集；激活期的HSC失去维持其特征的类维生素A(VitA)小滴而获得更多的肌成纤维细胞的表型；活化的HSC自分泌TGF-B以及ET-1等细胞因子导致其产生大量ECM同时具有收缩性，还能通过诱导单核巨噬细胞浸润来扩大炎症效应。
, 百拇医药
1.2 HSC凋亡 Iredale等实验表明HSC凋亡对肝纤维逆转具有十分重要的作用。HSC凋亡通过线粒体途径；Fas/FasL途径；肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体(TRA IL)途径；肿瘤坏死因子α(TNF-α)途径；核受体介导的信号转导途径和Wnt途径等。
1.2.1线粒体途径 线粒体中的NADPH氧化酶是产生ROS。ROS能够对HSC产生作用，但这其中作用是引起HSC激活还是诱导其凋亡一直在学术界存在分歧，目前这分歧可以用ROS含量不同产生的作用不同来解释：即低浓度ROS可通过NADPH氧化酶介导，产生高水平的ROS来激活HSC，而高浓度ROS则不依赖NADPH氧化酶而诱导HSC凋亡。线粒体既是凋亡发生的启动者也是凋亡发生信号放大者，还是细胞凋亡途径的靶标。Bcl-2家族蛋白调控线粒体途径.抗凋亡Bcl-2家族蛋白(如Bcl-2和Bcl-xL)抑制线粒体凋亡途径，而促凋亡Bcl-2家族蛋白(如Bid、Bax和Bak)促进线粒体凋亡途径。
1.2.2 Fas/FasL途径 当来自不同细胞的Fas和FasL结合时，能够导致表达Fas的细胞凋亡。Fas介导的细胞凋亡信号的传递至少需要三个条件：①细胞表面有足够密度的Fas抗原；②FasL与Fas结合成复合物；③凋亡敏感细胞的存在。肝纤维化是主要由慢性肝损伤引起，急性损伤不会导致纤维化，有研究表明这可能肝细胞凋亡有关。Jianlan等利用CCL4致大鼠急性肝损伤的模型研究结果提示，急性肝损伤时，通过Fas介导凋亡清除受损的肝细胞，避免了肝细胞坏死导致的肝结构的破坏进一步向纤维化发展的倾向。慢性肝损伤激活大量的HSC，产生大量ECM产生肝纤维化。Peter等通过观察乙型肝炎肝硬化患者肝组织Fas和FasL的表达情况发现Fas和FasL的表达均有明显升高；Calle等通过免疫组化实验发现Fas在酒精性肝硬化肝组织中表达水平较低，通过原位杂交实验显示FasL mRNA在酒精性肝硬化肝组织中表达水平较高。Peter和Calle的实验表明，在慢性肝损伤中Fas和FasL通过其介导的凋亡作用使肝细胞持续损伤，促进了肝纤维化的发展。Saile等研究发现，HSC在活化后才表达Fas/FasL，并且表达量随活化程度的增加而逐渐上升，Fas阻断剂可完全阻断HSC的凋亡过程，激活抗体后95%的MFB转化为凋亡细胞。, 百拇医药(赵金英)
1 HSC的生物学特征
肝星状细胞(hepatic satellite cell，HSC)的名称有多种多样，如肝贮脂细胞(fat-storing cell，FSC)、脂细胞(1ipocyte)、维生素A贮存细胞(vitamin A-storing cell)、窦周细胞(perisinusoidal cell)、Ito细胞等。HSC位于Disse间隙，紧贴着肝窦内皮细胞(SEC)和肝细胞。细胞呈长圆形，带分支的长突起较多，包绕肝血窦与肝细胞、邻近的星状细胞相接触。HSC胞质内富含维生素A和甘油三酯，胞浆中游离核糖体、粗面内质网及发达的高尔基复合体较多。胞核不规则，常含1-2个核仁。它的主要功能主要有以下几方面：①贮存脂肪，参与维生素的代谢；②分泌Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型胶原、纤维连接素及层粘蛋白；③低水平的表达基质金属蛋白酶(MMP)及其抑制剂(TIMP)，这对正常ECM的改建，并维持ECM合成、降解和抗降解之间的动态平衡发挥了重要作用；④调节血管功能及肝窦血流的作用。从人和大鼠肝脏中分离出来的HSC及培养中的HSC对前列腺素，内皮素，P物质，血管紧张素II等的刺激表现出收缩反应；⑤HSC的伪足伸展在肝实质细胞和肝窦内皮细胞之间对内皮细胞起支撑作用同时调节肝窦膜大小；⑥表达细胞因子及受体：正常情况下，HSC可以分泌肝细胞生长因子(HGF)，参与肝细胞再生的调控，表达少量的转化生长因子(transforming growth factor-β，TGF-β)、血小板衍生的生长因子(Platelet derived growth factor，PDGF)和胰岛素样生长因子(IGF)等，表达TGF-β1的II、III型受体和PDGF受体的α亚单位等。
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1.1 HSC的活化 HSC的活化是由于肝细胞受到损伤时，基因表达的改变及细胞因子等的作用下产生细胞表型的改变。HSC的活化分两个阶段：①启动阶段：在窦状隙内皮细胞、库普弗细胞、肝细胞血小板和白细胞等的旁分泌分泌多种细胞因子使HSC出现肌成纤维母细胞(myofibroblast，MFB)样表型转化，进而导致细胞增殖，ECM合成增加；②持续阶段：在各种刺激下造成细胞行为产生一系列改变：血小板源生长因子(platelet-derived growth factor PDGF)、凝血酶血管内皮细胞生长因子(VEGF)和成纤维细胞生长因子(FGF)促使HSC增生；ET-1(endothelin-1)、血栓素类刺激HSCs收缩；TGF-b1及其受体、脂质过氧化物、TGF-b1等促进HSC合成ECM；HSC表达的基质蛋白酶家族是一类钙依赖蛋白酶，能够特异性地降解胶原蛋白和一些非胶原蛋白成分；肝星状细胞能向化学趋化剂的部位移动趋化聚集；激活期的HSC失去维持其特征的类维生素A(VitA)小滴而获得更多的肌成纤维细胞的表型；活化的HSC自分泌TGF-B以及ET-1等细胞因子导致其产生大量ECM同时具有收缩性，还能通过诱导单核巨噬细胞浸润来扩大炎症效应。
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1.2 HSC凋亡 Iredale等实验表明HSC凋亡对肝纤维逆转具有十分重要的作用。HSC凋亡通过线粒体途径；Fas/FasL途径；肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体(TRA IL)途径；肿瘤坏死因子α(TNF-α)途径；核受体介导的信号转导途径和Wnt途径等。
1.2.1线粒体途径 线粒体中的NADPH氧化酶是产生ROS。ROS能够对HSC产生作用，但这其中作用是引起HSC激活还是诱导其凋亡一直在学术界存在分歧，目前这分歧可以用ROS含量不同产生的作用不同来解释：即低浓度ROS可通过NADPH氧化酶介导，产生高水平的ROS来激活HSC，而高浓度ROS则不依赖NADPH氧化酶而诱导HSC凋亡。线粒体既是凋亡发生的启动者也是凋亡发生信号放大者，还是细胞凋亡途径的靶标。Bcl-2家族蛋白调控线粒体途径.抗凋亡Bcl-2家族蛋白(如Bcl-2和Bcl-xL)抑制线粒体凋亡途径，而促凋亡Bcl-2家族蛋白(如Bid、Bax和Bak)促进线粒体凋亡途径。
1.2.2 Fas/FasL途径 当来自不同细胞的Fas和FasL结合时，能够导致表达Fas的细胞凋亡。Fas介导的细胞凋亡信号的传递至少需要三个条件：①细胞表面有足够密度的Fas抗原；②FasL与Fas结合成复合物；③凋亡敏感细胞的存在。肝纤维化是主要由慢性肝损伤引起，急性损伤不会导致纤维化，有研究表明这可能肝细胞凋亡有关。Jianlan等利用CCL4致大鼠急性肝损伤的模型研究结果提示，急性肝损伤时，通过Fas介导凋亡清除受损的肝细胞，避免了肝细胞坏死导致的肝结构的破坏进一步向纤维化发展的倾向。慢性肝损伤激活大量的HSC，产生大量ECM产生肝纤维化。Peter等通过观察乙型肝炎肝硬化患者肝组织Fas和FasL的表达情况发现Fas和FasL的表达均有明显升高；Calle等通过免疫组化实验发现Fas在酒精性肝硬化肝组织中表达水平较低，通过原位杂交实验显示FasL mRNA在酒精性肝硬化肝组织中表达水平较高。Peter和Calle的实验表明，在慢性肝损伤中Fas和FasL通过其介导的凋亡作用使肝细胞持续损伤，促进了肝纤维化的发展。Saile等研究发现，HSC在活化后才表达Fas/FasL，并且表达量随活化程度的增加而逐渐上升，Fas阻断剂可完全阻断HSC的凋亡过程，激活抗体后95%的MFB转化为凋亡细胞。, 百拇医药(赵金英)