弥漫大B细胞淋巴瘤诊治进展探讨
摘要：弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是非霍奇金淋巴瘤(NHL)中比较常见的类型，其具有高度侵袭性。WHO淋巴组织肿瘤分类方案中在2001年又补充了新的亚型。近年来，国内外的医学界对DLBCL的诊断和治疗做出了大量研究，发现弥漫性大B细胞淋巴瘤疾病在多个方面都表现出明显的异质性。本文侧重于介绍该病的发病因素、临床治疗等研究成果进行阐述。
关键词：DLBCL；发病因素；临床治疗；研究
弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)在B细胞淋巴瘤中的比例较大，占50%左右，占NHL的30%～40%，病理学分析显示弥漫性分布的恶性大B淋巴细胞是主要特征，形态变异型和多种亚型也是如此[1]。综合来讲，弥漫性大B细胞淋巴瘤是具有很强异质性特征的疾病，其发病机制复杂多样，涉及抑癌基因失活、染色体异常或原癌基因突变或异常扩增等多个方面[2]。
1 弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)临床特征
, 百拇医药
据研究表示，弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)可发生在任何年龄的人群中，一般多发于年龄在60～70岁的老年人群中，且男性发病者多于女性。该病的典型特征为患者出现结外或结内的淋巴节肿大，但为无痛性，另外，有1/3的患者可能会出现盗汗、发热、乏力、体重减轻等全身症状，部分会累及骨髓。
2 治疗
2.1局限期(Ⅰ～Ⅱ期)治疗 通常治疗DLBCL的主要方案是化疗，用传统的化疗药物CHOP对患者进行6～8w的化学治疗，可使30%～40%的患者获得5年左右的生存率，CHOP治疗DLBCL的标准方案已经接近30年。随着近年来医学水平的不断发展，抗CD20单克隆抗体药利妥昔单抗(商品名：美罗华.Rituximab R)逐渐应用于DLBCL的治疗，取得了显著进步。抗CD20单克隆抗体药利妥昔单抗的作用机制是与CD20抗原结合，从而引起肿瘤细胞的死亡。法国的Coiffler等对399例60～80岁的DLBCL初治患者的研究表示，使用美罗华CHOP(R-CHOP)方案进行治疗效果更好，发现完全缓解率(CR)高达76%，较传统的CHOP化疗方案高出60%。治疗后随访5年，发现采用美罗华CHOP(R-CHOP)方案的无进展生存率(PFS)、无事件生存率(EFS)及总体生存率(OS)为66%、54%、56%，传统CHOP化疗方案的PFS、EFS、OS为45%、30%、45%，可见，R-CHOP方案的治疗结果明显优于传统的CHOP方案。
, 百拇医药
2.2散播期(Ⅲ～Ⅳ)的治疗 散播期的DLBCL主要是以化疗为主，CHOP一直是备选方案，Fisher等报道的大量随机试验的结果，发现ProMACE/CytaBOM、m-BACOD和MACOP-B方案比CHOP方案有着更为显著的效果，但毒性也较大，因此，还需要继续深入研究。Laurie验证了利妥昔应用于Ⅲ～Ⅳ期DLBCL的疗效，其实验组选择了3年间加拿大British Columbia地区全部新诊断为DLBCL的292例患者，按时间顺序前18个月的患者为非利妥昔组，后18个月的为利妥昔组，发现2年利妥昔组的无进展生存率(PFS)、总体生存率(OS)为81%、61%，而非利妥昔组的PFS、OS为39%、27%[3，4]。可见，利妥昔联合化疗方案对DLBCL的治疗效果显著。Félix等对患有侵袭性NHL的647例患者的随机临床研究显示，对国际预后指数(IPI)评分0分且年龄<60岁的患者，给予3周期的ACVBP方案(给予3周期环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松、博来霉素后继续序贯巩固化疗。巩固化疗为3周期的异环磷酰胺、依托泊苷；2周期的氨甲蝶呤和阿糖胞苷)的疗效较给予3周期的标准剂量的CHOP和受侵野照射方案疗效优越，5年内，ACVBP方案无事件生存率(EFS)及总体生存率(OS)为82%、90%，CHOP+受侵野照射的EFS、OS为74%、81%，可见差异显著(P<0.001)。可见，局限期DLBCL的侵袭性淋巴瘤患者，给予高剂量化疗加上自体干细胞移植的完全缓解率比CHOP化疗方案的完全缓解率高。但此自体干细胞的研究是针对初期患者的实验。对于高中危和高危组患者而言，高剂量的化疗加上自体细胞移植治疗方案的完全缓解率已将与一线化疗方案持平，有些研究表示已经超过一线化疗方案。Noel等的临床研究结果显示，高剂量的化疗联合自体干细胞移植组的高危组5年无事件生存率、总生存率为74%、56%，而CHOP方案组的5年无事件生存率、总生存率为44%、28%，差异具有显著性。国际血液和骨髓移植研究中心就1993年～2003年间该中心记录接受自体造血干细胞移植和异基因造血干细胞的移植的年龄≥18岁的DLBCL916例患者的疗效进行对比，其中873例患者接受了自体干细胞移植，79例接受了异基因干细胞移植，结果显示，异基因组第一年的治疗失败率、TRM和死亡率较高，而异基因组第一年存活的患者与自体移植组患者的无事件进展率、疾病进展情况、TRM、总存活率等无显著性差异。
, 百拇医药
2.3 其他治疗手段 对于对于复发难治DLBCL的治疗，国内外的研究从未停止，其成为治疗研究的热点，目前认为较为有效的治疗手段是R-CHOP方案，但医学界也在不断探索新的方法。新型的靶点治疗抗CD19/CD-3双特异性单抗，其具有两个抗原结合位点，能够将选择性的将效应细胞募集到靶细胞周围，介导特异性杀伤作用。
3 总结
弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是一种治疗困难的肿瘤，多年来，国内外医学界对其展开深入研究，虽然它的发病机制尚未清楚，但对于该病的治疗已取得了可喜的成绩。随着科学技术发展，弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的发病机制会得到进一步的探索，治疗一定会进一步发展与完善。目前，应用沙利度胺、苯达莫司汀、蛋白酶体抑制剂等单药或联合方案治疗B系淋巴瘤是新方向，相信在不久的将来能够得到进一步的成果。
参考文献：
, http://www.100md.com [1]Primary lymphoblastic B-cell lymphoma of the stomach： A case report[J].World Journal of Gastroenterology (English Edition)，2008(19).
[2]王金洁，施瑶瑶，王玲芳.B细胞淋巴瘤LITAF基因甲基化状态及其临床意义[J].中华病理学杂志，2014(8).
[3]Secondary pancreatic involvement by a diffuse large B-cell lymphoma presenting as acute pancreatitis[J].World Journal of Gastroenterology (English Edition)，2007(36).
[4]MiR-503 regulates cisplatin resistance of human gastric cancer cell lines by targeting IGF1R and BCL2[J].Chinese Journal of Medicine (English Edition)，2014(12).
编辑/周芸霏, 百拇医药(陈莉 何玲)
关键词：DLBCL；发病因素；临床治疗；研究
弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)在B细胞淋巴瘤中的比例较大，占50%左右，占NHL的30%～40%，病理学分析显示弥漫性分布的恶性大B淋巴细胞是主要特征，形态变异型和多种亚型也是如此[1]。综合来讲，弥漫性大B细胞淋巴瘤是具有很强异质性特征的疾病，其发病机制复杂多样，涉及抑癌基因失活、染色体异常或原癌基因突变或异常扩增等多个方面[2]。
1 弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)临床特征
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据研究表示，弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)可发生在任何年龄的人群中，一般多发于年龄在60～70岁的老年人群中，且男性发病者多于女性。该病的典型特征为患者出现结外或结内的淋巴节肿大，但为无痛性，另外，有1/3的患者可能会出现盗汗、发热、乏力、体重减轻等全身症状，部分会累及骨髓。
2 治疗
2.1局限期(Ⅰ～Ⅱ期)治疗 通常治疗DLBCL的主要方案是化疗，用传统的化疗药物CHOP对患者进行6～8w的化学治疗，可使30%～40%的患者获得5年左右的生存率，CHOP治疗DLBCL的标准方案已经接近30年。随着近年来医学水平的不断发展，抗CD20单克隆抗体药利妥昔单抗(商品名：美罗华.Rituximab R)逐渐应用于DLBCL的治疗，取得了显著进步。抗CD20单克隆抗体药利妥昔单抗的作用机制是与CD20抗原结合，从而引起肿瘤细胞的死亡。法国的Coiffler等对399例60～80岁的DLBCL初治患者的研究表示，使用美罗华CHOP(R-CHOP)方案进行治疗效果更好，发现完全缓解率(CR)高达76%，较传统的CHOP化疗方案高出60%。治疗后随访5年，发现采用美罗华CHOP(R-CHOP)方案的无进展生存率(PFS)、无事件生存率(EFS)及总体生存率(OS)为66%、54%、56%，传统CHOP化疗方案的PFS、EFS、OS为45%、30%、45%，可见，R-CHOP方案的治疗结果明显优于传统的CHOP方案。
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2.2散播期(Ⅲ～Ⅳ)的治疗 散播期的DLBCL主要是以化疗为主，CHOP一直是备选方案，Fisher等报道的大量随机试验的结果，发现ProMACE/CytaBOM、m-BACOD和MACOP-B方案比CHOP方案有着更为显著的效果，但毒性也较大，因此，还需要继续深入研究。Laurie验证了利妥昔应用于Ⅲ～Ⅳ期DLBCL的疗效，其实验组选择了3年间加拿大British Columbia地区全部新诊断为DLBCL的292例患者，按时间顺序前18个月的患者为非利妥昔组，后18个月的为利妥昔组，发现2年利妥昔组的无进展生存率(PFS)、总体生存率(OS)为81%、61%，而非利妥昔组的PFS、OS为39%、27%[3，4]。可见，利妥昔联合化疗方案对DLBCL的治疗效果显著。Félix等对患有侵袭性NHL的647例患者的随机临床研究显示，对国际预后指数(IPI)评分0分且年龄<60岁的患者，给予3周期的ACVBP方案(给予3周期环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松、博来霉素后继续序贯巩固化疗。巩固化疗为3周期的异环磷酰胺、依托泊苷；2周期的氨甲蝶呤和阿糖胞苷)的疗效较给予3周期的标准剂量的CHOP和受侵野照射方案疗效优越，5年内，ACVBP方案无事件生存率(EFS)及总体生存率(OS)为82%、90%，CHOP+受侵野照射的EFS、OS为74%、81%，可见差异显著(P<0.001)。可见，局限期DLBCL的侵袭性淋巴瘤患者，给予高剂量化疗加上自体干细胞移植的完全缓解率比CHOP化疗方案的完全缓解率高。但此自体干细胞的研究是针对初期患者的实验。对于高中危和高危组患者而言，高剂量的化疗加上自体细胞移植治疗方案的完全缓解率已将与一线化疗方案持平，有些研究表示已经超过一线化疗方案。Noel等的临床研究结果显示，高剂量的化疗联合自体干细胞移植组的高危组5年无事件生存率、总生存率为74%、56%，而CHOP方案组的5年无事件生存率、总生存率为44%、28%，差异具有显著性。国际血液和骨髓移植研究中心就1993年～2003年间该中心记录接受自体造血干细胞移植和异基因造血干细胞的移植的年龄≥18岁的DLBCL916例患者的疗效进行对比，其中873例患者接受了自体干细胞移植，79例接受了异基因干细胞移植，结果显示，异基因组第一年的治疗失败率、TRM和死亡率较高，而异基因组第一年存活的患者与自体移植组患者的无事件进展率、疾病进展情况、TRM、总存活率等无显著性差异。
, 百拇医药
2.3 其他治疗手段 对于对于复发难治DLBCL的治疗，国内外的研究从未停止，其成为治疗研究的热点，目前认为较为有效的治疗手段是R-CHOP方案，但医学界也在不断探索新的方法。新型的靶点治疗抗CD19/CD-3双特异性单抗，其具有两个抗原结合位点，能够将选择性的将效应细胞募集到靶细胞周围，介导特异性杀伤作用。
3 总结
弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是一种治疗困难的肿瘤，多年来，国内外医学界对其展开深入研究，虽然它的发病机制尚未清楚，但对于该病的治疗已取得了可喜的成绩。随着科学技术发展，弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的发病机制会得到进一步的探索，治疗一定会进一步发展与完善。目前，应用沙利度胺、苯达莫司汀、蛋白酶体抑制剂等单药或联合方案治疗B系淋巴瘤是新方向，相信在不久的将来能够得到进一步的成果。
参考文献：
, http://www.100md.com [1]Primary lymphoblastic B-cell lymphoma of the stomach： A case report[J].World Journal of Gastroenterology (English Edition)，2008(19).
[2]王金洁，施瑶瑶，王玲芳.B细胞淋巴瘤LITAF基因甲基化状态及其临床意义[J].中华病理学杂志，2014(8).
[3]Secondary pancreatic involvement by a diffuse large B-cell lymphoma presenting as acute pancreatitis[J].World Journal of Gastroenterology (English Edition)，2007(36).
[4]MiR-503 regulates cisplatin resistance of human gastric cancer cell lines by targeting IGF1R and BCL2[J].Chinese Journal of Medicine (English Edition)，2014(12).
编辑/周芸霏, 百拇医药(陈莉 何玲)