TRPC6在心脏疾病研究(1)
摘要：瞬时受体电位阳离子通道6(transient receptor potential channel 6)是一种非选择性的钙离子通道，在肾、心脏等多个器官均有表达，被认为以钙库操纵性钙离子通道(SOC)、受体操纵性钙离子通道(ROC)、牵张敏感性钙通道(SAC)形式发挥作用，在细胞信号转导中起着重要作用。TRPC6过量表达或基因突变可引起细胞内钙离子信号通路异常，使得大量钙离子内流，导致心脏等各种病理生理过程的变化。
关键词：瞬时受体电位通道6；心脏
1 TRPC6的结构与功能
TRPC通道为细胞感受器，是一类非选择性的钙离子通道[1]，包括TRPC1-7。根据其功能结构的相似度和相近性，分为4个亚类：TRPC1、TRPC2、TRPC4/TRPC5、TRPC3/TRPC6/TRPC 7[2]。人类TRPC6基因定位于常染色体11q21222，共有13个外显子[3-4]。其表达产物TRPC6突变会影响其功能，通常TRPC6 突变有6 种，分别为N143S，P112Q，E897K，R875C，S270T，K874X[3，6-7]，均可导致氨基酸置换。对TRPC6位点定向突变的研究表明[5]，小孔区域的表达异常会出现一种负性优势作用，即在同一个同源或异源的四聚体通道中，只要有一个TRPC蛋白产生突变，就会使整个通道受到影响，甚至导致TRPC6通道的完全失活[8]。
, http://www.100md.com
2 TRPC6致肥厚性心肌病的可能机制
TRPC6 分子表达的变化可使心肌细胞内钙浓度增高，心肌肥厚过程的钙离子浓度改变成为诱发心肌肥厚的重要机制之一。Onohara 等[9]在体外通过血管紧张素Ⅱ诱导的新生大鼠心肌细胞肥大模型，通过PLC介导的DAG的生成增多有直接的激活作用导致TRPC3/TRPC6表达均显著上调，而敲除TRPC3或TRPC6基因中的任何一个，都会明显抑制AngⅡ诱导的新生大鼠心肌细胞肥大效应。TRPC3与TRPC6均可直接受DAG的激活开放，TRPC3与TRPC6之间有协同关系。Kuwahara 等[10]发现，促进心肌细胞肥大的效应是由TRPC介导的Ca2+-NFAT信号通路所完成的。TRPC6表达的程度与心肌细胞肥大密切相关，在Ca2+通道被持续激活后，小鼠的心肌细胞膜的TRPC6表达量会明显增加；同时发现在人类心力衰竭的心肌细胞中，TRPC6 亦出现了类似的过表达。Chu等[11]将初生小鼠心肌细胞在轻度缺氧(10%O2)环境下培养，证实低氧诱导因子HIF-1α 被上调，进而激活TRPC6 通道，导致胞外钙内流增加胞内钙离子，进而激活了NFAT信号通路，而使心肌细胞重建引起心肌肥厚[12]。心脏血管的内稳态是通过心肌细胞分泌脑钠肽(brain natriuretic peptides，BNP)和心钠肽(atrial natriuretic peptides，ANP)来进行调节的[13-14]，二者受体为鸟苷环化酶-A(GC-A)。ANP/BNP通过消除多种心肌肥大前信号途径，包括钙调磷酸酶-NFAT来发挥抗心肌肥厚功能。而ANP/BNP对肥大前信号的遏制，是通过促进蛋白激酶G对TRPC6蛋白69位苏氨酸磷酸化，进而抑制NFAT 以及钙离子流入细胞来实现的。Kinoshita 等整合了TRPC6 突变体T69A(TRPC6 第69位苏氨酸被丙氨酸替代)的小鼠心肌细胞，结果ANP 对钙调磷酸酶-NFAT 途径及钙离子流入的抑制作用几乎消失。同时证实，GC-A敲除的小鼠心肌细胞中TRPC6 表达增强，钙调磷酸酶-NFAT 途径被激活，钙离子流入增强，而进一步对GC-A 敲除的小鼠注射20 mg/kg/d TRPC6通道的封闭物3，5-二三氟甲基吡唑，连续4 w，结果显著抑制了心肌肥厚的症状。
, 百拇医药
3 结论
TRPC6 在体内多个器官或系统基因突变致其蛋白表达和分布异常可以导致多种疾病的发生；TRPC6表达上调可使心肌细胞内钙浓度增高，成为导致心肌肥厚的重要机制之一。抑制TRPC6通道表达可使细胞内钙浓度降低，可参与调节血管张力、内皮通透性、血管重构；减轻平滑肌收缩、肥大、增殖；动脉明显扩张，内径增大，因此TRPC6通道对动脉血管张力具有重要的调节作用。故 TRPC6是抗肥厚效应的的一个靶点，TRPC6 的阻滞剂有可能成为新一代治疗血管增生和血管狭窄病变、抗心衰的钙通道阻滞剂。
参考文献：
[1]Glazebrook PA， SchillingWP， Kunze DL. TRPC channels as signal transducers[J].PflugersArch， 2005， 451 (1) ： 125-130.
, 百拇医药
[2]WinnMP， Daskalakis N， Spurney RF， et al. Unexpected role of TRPC6 channel in familial nephrotic syndrome： does it have clinical Imp lications？[J].J Am Soc Nephrol， 2006， 17 (2) ： 378-387.
[3]Dietrich A， Gudermann T. TRPC6 [J].Handb Exp Pharmacol， 2007， (179) ： 125-141.
[4]D’Esposito M， Strazzullo M， Cuccurese M， et al. Identification and assignment of the human transient receptor potential channel 6 gene TRPC6 to chromosome 11q21→q22 [J].Cytogenet Cell Gen2 et， 1998， 83 (122) ： 46-47., 百拇医药(肖世辉 罗骏)
关键词：瞬时受体电位通道6；心脏
1 TRPC6的结构与功能
TRPC通道为细胞感受器，是一类非选择性的钙离子通道[1]，包括TRPC1-7。根据其功能结构的相似度和相近性，分为4个亚类：TRPC1、TRPC2、TRPC4/TRPC5、TRPC3/TRPC6/TRPC 7[2]。人类TRPC6基因定位于常染色体11q21222，共有13个外显子[3-4]。其表达产物TRPC6突变会影响其功能，通常TRPC6 突变有6 种，分别为N143S，P112Q，E897K，R875C，S270T，K874X[3，6-7]，均可导致氨基酸置换。对TRPC6位点定向突变的研究表明[5]，小孔区域的表达异常会出现一种负性优势作用，即在同一个同源或异源的四聚体通道中，只要有一个TRPC蛋白产生突变，就会使整个通道受到影响，甚至导致TRPC6通道的完全失活[8]。
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2 TRPC6致肥厚性心肌病的可能机制
TRPC6 分子表达的变化可使心肌细胞内钙浓度增高，心肌肥厚过程的钙离子浓度改变成为诱发心肌肥厚的重要机制之一。Onohara 等[9]在体外通过血管紧张素Ⅱ诱导的新生大鼠心肌细胞肥大模型，通过PLC介导的DAG的生成增多有直接的激活作用导致TRPC3/TRPC6表达均显著上调，而敲除TRPC3或TRPC6基因中的任何一个，都会明显抑制AngⅡ诱导的新生大鼠心肌细胞肥大效应。TRPC3与TRPC6均可直接受DAG的激活开放，TRPC3与TRPC6之间有协同关系。Kuwahara 等[10]发现，促进心肌细胞肥大的效应是由TRPC介导的Ca2+-NFAT信号通路所完成的。TRPC6表达的程度与心肌细胞肥大密切相关，在Ca2+通道被持续激活后，小鼠的心肌细胞膜的TRPC6表达量会明显增加；同时发现在人类心力衰竭的心肌细胞中，TRPC6 亦出现了类似的过表达。Chu等[11]将初生小鼠心肌细胞在轻度缺氧(10%O2)环境下培养，证实低氧诱导因子HIF-1α 被上调，进而激活TRPC6 通道，导致胞外钙内流增加胞内钙离子，进而激活了NFAT信号通路，而使心肌细胞重建引起心肌肥厚[12]。心脏血管的内稳态是通过心肌细胞分泌脑钠肽(brain natriuretic peptides，BNP)和心钠肽(atrial natriuretic peptides，ANP)来进行调节的[13-14]，二者受体为鸟苷环化酶-A(GC-A)。ANP/BNP通过消除多种心肌肥大前信号途径，包括钙调磷酸酶-NFAT来发挥抗心肌肥厚功能。而ANP/BNP对肥大前信号的遏制，是通过促进蛋白激酶G对TRPC6蛋白69位苏氨酸磷酸化，进而抑制NFAT 以及钙离子流入细胞来实现的。Kinoshita 等整合了TRPC6 突变体T69A(TRPC6 第69位苏氨酸被丙氨酸替代)的小鼠心肌细胞，结果ANP 对钙调磷酸酶-NFAT 途径及钙离子流入的抑制作用几乎消失。同时证实，GC-A敲除的小鼠心肌细胞中TRPC6 表达增强，钙调磷酸酶-NFAT 途径被激活，钙离子流入增强，而进一步对GC-A 敲除的小鼠注射20 mg/kg/d TRPC6通道的封闭物3，5-二三氟甲基吡唑，连续4 w，结果显著抑制了心肌肥厚的症状。
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3 结论
TRPC6 在体内多个器官或系统基因突变致其蛋白表达和分布异常可以导致多种疾病的发生；TRPC6表达上调可使心肌细胞内钙浓度增高，成为导致心肌肥厚的重要机制之一。抑制TRPC6通道表达可使细胞内钙浓度降低，可参与调节血管张力、内皮通透性、血管重构；减轻平滑肌收缩、肥大、增殖；动脉明显扩张，内径增大，因此TRPC6通道对动脉血管张力具有重要的调节作用。故 TRPC6是抗肥厚效应的的一个靶点，TRPC6 的阻滞剂有可能成为新一代治疗血管增生和血管狭窄病变、抗心衰的钙通道阻滞剂。
参考文献：
[1]Glazebrook PA， SchillingWP， Kunze DL. TRPC channels as signal transducers[J].PflugersArch， 2005， 451 (1) ： 125-130.
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[2]WinnMP， Daskalakis N， Spurney RF， et al. Unexpected role of TRPC6 channel in familial nephrotic syndrome： does it have clinical Imp lications？[J].J Am Soc Nephrol， 2006， 17 (2) ： 378-387.
[3]Dietrich A， Gudermann T. TRPC6 [J].Handb Exp Pharmacol， 2007， (179) ： 125-141.
[4]D’Esposito M， Strazzullo M， Cuccurese M， et al. Identification and assignment of the human transient receptor potential channel 6 gene TRPC6 to chromosome 11q21→q22 [J].Cytogenet Cell Gen2 et， 1998， 83 (122) ： 46-47., 百拇医药(肖世辉 罗骏)