急性淋巴细胞白血病中枢浸润的机制及相关诊治
摘要：中枢神经系统(CNS)是成人急性淋巴细胞白血病(ALL)发生直接浸润或复发常见的受累部位之一。白血病细胞浸润中枢的主要机制与血脑屏障有关。然而，ALL中枢神经系统浸润很难早期预测和评估。因此，准确评估ALL中枢神经系统浸润，对早期诊断和调整治疗方案、进行个体化治疗及改善ALL患者预后具有重大意义。本文就ALL浸润中枢神经系统的入浸途径及分子机制，ALL中枢浸润的评估指标及血脑屏障功能的评估方法作一阐述。
关键词：急性淋巴细胞白血病；中枢神经系统白血病；血脑屏障
中枢神经系统是急性白血病发生直接浸润或复发的常见部位，因多种化疗药物不易透过血脑屏障，所以它成为白血病重要预后因素。适时准确的对其评估和治疗则意义重大。近年来，尽管预防性治疗使中枢神经系统白血病(CNSL)发病率明显下降，但仍有5%～10%的患者发生中枢神经系统浸润，而成为白血病髓外复发的主要原因，是影响急性白血病患者预后的重要因素[1]。因此如何在适当的时间正确评价及治疗中枢神经系统白血病目前仍是我们面临的挑战。
1 CNSL的临床表现
CNSL可发生于急性白血病的任何时期，且任何类型的白血病均可发生CNSL以急淋发生率居高。包括有神经系统症状的CNSL和无症状的CNSL，前者多以高颅压和神经受累症状为主要表现；后者则无临床症状和体征，多在脑脊液(CSF)检查时发现。
2 CNSL的诊断
目前我国多采用1978年全国白血病防治研究协作会议制定的CNSL诊断标准：有中枢神经系统白血病的症状和体征；有脑脊液的改变；涂片见到白血病细胞；蛋白>0.45g/L，或潘氏试验阳性。排除其他原因造成的中枢神经系统或脑脊液的相似改变。国外尚无统一诊断标准，传统上定义为CSF中白细胞≥5个/μl且见到原始细胞。但也有学者认为只要CSF中出现原始细胞即可诊断。为更好的定义CNSL以及分层治疗，Mahmoud等将初诊ALL患者根据CSF检查结果分为三类：CNS1指CSF中未见原始细胞；CNS2指CSF中白细胞数<5个/μl但可见原始细胞；CNS3，指CSF中白细胞数≥5个/μl且存在原始细胞，或影像学见到颅内肿块，或伴有颅神经麻痹，即平时所谓的CNSL；研究发现初诊ALLCSF中一旦发现原始细胞，即使少数，亦提示预后很差。
3 白血病通过损伤血脑屏障浸润中枢的分子机制
Aho等[2]通过建立了小鼠T淋巴细胞白血病/淋巴瘤模型观察了恶性淋巴细胞侵入中枢神经系统的机制。研究表明，恶性细胞通过损伤的蛛网膜血管进入中枢神经系统，被大脑内血管及血管旁胶质界膜阻挡。这个过程说明损伤的血脑屏障功能可与肿瘤中枢转移有关。血脑屏障主要由内皮细胞之间的紧密连接构成。血脑屏障内皮细胞之间的紧密连接限制了物质通过血脑屏障，紧密连接是由跨膜蛋白[包括连接粘附分子-1(JAM-1)，紧密连接蛋白及封闭蛋白]和胞浆蛋白[包括带状紧密连接蛋白(ZO)-1、-2，扣带蛋白，AF-6及7H6]连接在肌动蛋白细胞骨架上组成的复合物。紧密连接的内皮细胞表达和分布是由几个复杂的信号通路调控的，其中包含钙、磷酸化和G蛋白的作用。药物和疾病能够损伤血脑屏障，影响其功能，进而危及中枢神经系统。Hamm等[3]通过建立模型进一步研究发现，细胞骨架的肌动蛋白对调控紧密连接的功能有重要的作用，即细胞骨架的肌动蛋白对于调控血脑屏障的通透性有着重要的作用。Lai等[4]建立体外血脑屏障模型，研究的结果表明，星状细胞可以在不改变内皮细胞紧密连接的构成蛋白情况下，打开内皮细胞的紧密连接。
Feng等[5]对急性白血病中血脑屏障的研究表明，白血病细胞浸润中枢神经系统破坏血脑屏障的重要机制之一为白血病细胞分泌MMP-2和MMP-9，降解紧密连接蛋白ZO-1，claudin-5和occludin。Feng等[5]提出：白血病细胞分泌的VEGF能够破坏内皮紧密连接蛋白(例如claudin-5，occludin和ZO-1)，从而损伤血脑屏障，增加血脑屏障的通透性。因此，用anti-VEGF或者anti-VEGFR抗体能够通过VEGF/VEGFR通路降低血脑屏障的通透性。他们计划在动物中枢白血病模型中检验这个假设。如果这个假设成立，anti-VEGF抗体将有望用于中枢白血病的治疗。许多学者对血脑屏障的体外研究结果显示，ALL细胞表达的VE-cadherin、PECAM-1与人脑微血管内皮细胞相互作用，可能与白血病细胞侵入中枢神经系统有关。
白血病细胞可通过血脑屏障功能状态的改变侵入中枢神经系统，因此从ALL中枢浸润机制和临床实用角度出发，在多种中枢神经系统白血病的评估指标中，血脑屏障功能状态可以用来预测白血病中枢浸润的风险，同时与其他评估指标联合测定是评估中枢神经系统白血病的良好方法。
参考文献：
[1]Lange B，Bostrom B，Cherlow JM，et al.Double-delayed intensification improves event free survival for children with inter mediate- risk acute leukemia：a report from the Children′s CancerGroup[J].Blood，2002，99(5)：825.
[2]AhoR，Vaittinen S，Jahnukainen K，et al.Spread of malignant lymphoid cells into rat central nervous system with intactand disrupted blood-brain barrier[J].Neuropathol Appl Neurobiol，1994，20(6)：551-561.
[3]Hamm S，Dehouck B，Kraus J，et al.Astrocyte mediated modulation of blood-brain barrier does not correlate with a loss of tight junction proteins from the cellular contacts[J].Cell TissueRes，2004，315(2)：157-166.
[4]Lai CH，Kuo KH，Leo JM.Critical role of actin in modulating BBB permeability[J].Brain Res Brain Re sRev，2005，50(1)：7-13.
[5]Feng S，Cen J，et al.Matrix metalloproteinase-2 and-9 secreted by leukemic cells increase the permeability of blood-brain barrier by disruptingtight junction proteins[J].PLoS One，2011，6(8)：e20599.
编辑/金昊天, http://www.100md.com(董航 张纯 杨慧)
关键词：急性淋巴细胞白血病；中枢神经系统白血病；血脑屏障
中枢神经系统是急性白血病发生直接浸润或复发的常见部位，因多种化疗药物不易透过血脑屏障，所以它成为白血病重要预后因素。适时准确的对其评估和治疗则意义重大。近年来，尽管预防性治疗使中枢神经系统白血病(CNSL)发病率明显下降，但仍有5%～10%的患者发生中枢神经系统浸润，而成为白血病髓外复发的主要原因，是影响急性白血病患者预后的重要因素[1]。因此如何在适当的时间正确评价及治疗中枢神经系统白血病目前仍是我们面临的挑战。
1 CNSL的临床表现
CNSL可发生于急性白血病的任何时期，且任何类型的白血病均可发生CNSL以急淋发生率居高。包括有神经系统症状的CNSL和无症状的CNSL，前者多以高颅压和神经受累症状为主要表现；后者则无临床症状和体征，多在脑脊液(CSF)检查时发现。
2 CNSL的诊断
目前我国多采用1978年全国白血病防治研究协作会议制定的CNSL诊断标准：有中枢神经系统白血病的症状和体征；有脑脊液的改变；涂片见到白血病细胞；蛋白>0.45g/L，或潘氏试验阳性。排除其他原因造成的中枢神经系统或脑脊液的相似改变。国外尚无统一诊断标准，传统上定义为CSF中白细胞≥5个/μl且见到原始细胞。但也有学者认为只要CSF中出现原始细胞即可诊断。为更好的定义CNSL以及分层治疗，Mahmoud等将初诊ALL患者根据CSF检查结果分为三类：CNS1指CSF中未见原始细胞；CNS2指CSF中白细胞数<5个/μl但可见原始细胞；CNS3，指CSF中白细胞数≥5个/μl且存在原始细胞，或影像学见到颅内肿块，或伴有颅神经麻痹，即平时所谓的CNSL；研究发现初诊ALLCSF中一旦发现原始细胞，即使少数，亦提示预后很差。
3 白血病通过损伤血脑屏障浸润中枢的分子机制
Aho等[2]通过建立了小鼠T淋巴细胞白血病/淋巴瘤模型观察了恶性淋巴细胞侵入中枢神经系统的机制。研究表明，恶性细胞通过损伤的蛛网膜血管进入中枢神经系统，被大脑内血管及血管旁胶质界膜阻挡。这个过程说明损伤的血脑屏障功能可与肿瘤中枢转移有关。血脑屏障主要由内皮细胞之间的紧密连接构成。血脑屏障内皮细胞之间的紧密连接限制了物质通过血脑屏障，紧密连接是由跨膜蛋白[包括连接粘附分子-1(JAM-1)，紧密连接蛋白及封闭蛋白]和胞浆蛋白[包括带状紧密连接蛋白(ZO)-1、-2，扣带蛋白，AF-6及7H6]连接在肌动蛋白细胞骨架上组成的复合物。紧密连接的内皮细胞表达和分布是由几个复杂的信号通路调控的，其中包含钙、磷酸化和G蛋白的作用。药物和疾病能够损伤血脑屏障，影响其功能，进而危及中枢神经系统。Hamm等[3]通过建立模型进一步研究发现，细胞骨架的肌动蛋白对调控紧密连接的功能有重要的作用，即细胞骨架的肌动蛋白对于调控血脑屏障的通透性有着重要的作用。Lai等[4]建立体外血脑屏障模型，研究的结果表明，星状细胞可以在不改变内皮细胞紧密连接的构成蛋白情况下，打开内皮细胞的紧密连接。
Feng等[5]对急性白血病中血脑屏障的研究表明，白血病细胞浸润中枢神经系统破坏血脑屏障的重要机制之一为白血病细胞分泌MMP-2和MMP-9，降解紧密连接蛋白ZO-1，claudin-5和occludin。Feng等[5]提出：白血病细胞分泌的VEGF能够破坏内皮紧密连接蛋白(例如claudin-5，occludin和ZO-1)，从而损伤血脑屏障，增加血脑屏障的通透性。因此，用anti-VEGF或者anti-VEGFR抗体能够通过VEGF/VEGFR通路降低血脑屏障的通透性。他们计划在动物中枢白血病模型中检验这个假设。如果这个假设成立，anti-VEGF抗体将有望用于中枢白血病的治疗。许多学者对血脑屏障的体外研究结果显示，ALL细胞表达的VE-cadherin、PECAM-1与人脑微血管内皮细胞相互作用，可能与白血病细胞侵入中枢神经系统有关。
白血病细胞可通过血脑屏障功能状态的改变侵入中枢神经系统，因此从ALL中枢浸润机制和临床实用角度出发，在多种中枢神经系统白血病的评估指标中，血脑屏障功能状态可以用来预测白血病中枢浸润的风险，同时与其他评估指标联合测定是评估中枢神经系统白血病的良好方法。
参考文献：
[1]Lange B，Bostrom B，Cherlow JM，et al.Double-delayed intensification improves event free survival for children with inter mediate- risk acute leukemia：a report from the Children′s CancerGroup[J].Blood，2002，99(5)：825.
[2]AhoR，Vaittinen S，Jahnukainen K，et al.Spread of malignant lymphoid cells into rat central nervous system with intactand disrupted blood-brain barrier[J].Neuropathol Appl Neurobiol，1994，20(6)：551-561.
[3]Hamm S，Dehouck B，Kraus J，et al.Astrocyte mediated modulation of blood-brain barrier does not correlate with a loss of tight junction proteins from the cellular contacts[J].Cell TissueRes，2004，315(2)：157-166.
[4]Lai CH，Kuo KH，Leo JM.Critical role of actin in modulating BBB permeability[J].Brain Res Brain Re sRev，2005，50(1)：7-13.
[5]Feng S，Cen J，et al.Matrix metalloproteinase-2 and-9 secreted by leukemic cells increase the permeability of blood-brain barrier by disruptingtight junction proteins[J].PLoS One，2011，6(8)：e20599.
编辑/金昊天, http://www.100md.com(董航 张纯 杨慧)