磁共振新技术评价帕金森病治疗效果的应用价值(1)
帕金森病(Parkinson's disease，PD)是一种严重的神经退行性疾病，PD的主要临床症状是静止性震颤、肌强直、运动迟缓和姿势反射障碍[1]，已经成为继阿尔兹海默症之后，又一个给人类带来沉重灾难的神经系统病变[2]。最近一项流行病学调查表明，全球目前已经有超过500万的PD患者，而中国患者占了47%[3]。目前，PD患者的治疗主要依赖于药物，PD的治疗药物主要有传统药物及神经保护药两大类[4]。也有报道，外科治疗对PD的治疗有相当可观的疗效，例如精准核团毁损术(Surgical ablative therapy)及脑深部电刺激(Deep brain stimulation，DBS)[5]等。
上述治疗方式均有研究证实其疗效，但却缺乏统一的疗效评价系统。现阶段，研究者们主要通过统一帕金森病评分量表(Unified Parkinson's Disease Rating Scale，UPDRS)对其疗效进行综合评价[6]。然而UPDRS却主要关注患者行为学的表现，未能真正的发现PD发病的病理生理学本质：黒质-纹状体通路的器质性病变。因此，临床上尚缺少一种能够直观地、敏感地发现PD患者脑内深部核团精细改变的影像学方法，并对PD治疗疗效进行影像学评价。MRI新技术具有软组织分辨率高、成像序列多等特点，既可以分析脑部结构又可以分析脑区功能，越来越受到研究者们的重视，近年来应用MRI新技术进行PD疗效评价的报道也越来越多。因此，本文介绍近年来MRI新技术在评价PD患者治疗疗效中的研究进展。
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1 磁共振技术
MRI各种技术中，报道较多主要有血氧水平依赖磁共振成像、灌注加权磁共振成像、磁共振波谱成像、磁敏感加权成像以及扩散张量成像等技术，本文将就上述磁共振新技术对于PD治疗效果评价分别阐述。
1.1血氧水平依赖磁共振成像(Blood oxygen level-dependent，BOLD-fMRI) BOLD技术于1990年首次由美国贝尔实验室学者塞基·奥格瓦提出[7]。其原理主要利用脱氧血红蛋白(Deoxyhemoglobin，dHb)与氧合血红蛋白(Oxyhemoglobin，HbO2)顺磁性差异实现成像，而dHb较HbO2更具有顺磁性，因此dHb可看成一种天然对比剂，药物治疗或是手术治疗最终目的是改善PD患者的运动异常状态。一旦大脑某部分脑区功能状态的改变就可以导致血液中氧合血红蛋白含量上升，相对的BOLD信号也会随之加强。作为可以监测脑内神经元功能的磁共振检查技术，BOLD-fMRI技术可以敏感发现脑内各个脑区神经元活动变化情况，监测PD患者治疗后脑内各脑区神经元微弱变化，也会被此技术敏感的捕获。
, 百拇医药
目前有许多研究者利用左旋多巴，阿普吗啡等药物治疗PD患者，并利用BOLD-fMRI对治疗组以及对照组的脑部进行扫描，发现大脑内许多脑区存在明显差异。德国乌尔姆大学Kraft教授等对左旋多巴治疗的12个PD患者及12个健康对照进行研究，发现未接受左旋多巴治疗前丘脑及壳核的BOLD信号减低，而左旋多巴治疗后BOLD信号慢慢接近正常对照组，但大脑皮层未发现明显差异[8]；外国学者Buhmann等也有同样的发现，Buhmann等对8例未接受过药物治疗的PD患者进行研究，发现左旋多巴摄入后，PD患者初级运动皮层(primary motor area，M1)，辅助运动区(supplementary motor areas，SMA)BOLD信号较未摄入时明显增加[9]；Ng等在2010年对10例PD患者以及10名健康对照进行研究，也得到了同样结果[10]。2014年最新文献报道，Martinu等对左旋多巴治疗后PD患者进行研究，发现辅助运动脑区BOLD信号明显高于未接受治疗组[11]。上述结果均证实了左旋多巴治疗后，PD患者运动相关脑区神经元活动恢复正常，BOLD信号增加。
, 百拇医药
阿普吗啡治疗PD患者的实验研究中，却得到了相反的结果，阿普吗啡治疗后的PD组患者双侧额叶中央前回BOLD信号会明显降低，Peters等学者对7例PD患者进行研究证实阿普吗啡确实可以降低双侧中央前回的BOLD信号[12]。
最近，有文献报道称外科治疗后，PD患者脑内某些脑区BOLD信号会发生有规律的改变。近期，Holiga等研究发现，DBS可以提升脑内运动皮层的网络连接，增加该部分脑区的BOLD信号，本实验研究还应用微小损伤(microlesion effec，MLE)治疗PD患者，发现不仅运动皮层BOLD信号明显增加，还会使受损的脑干恢复功能，增加脑干BOLD信号[13]；美国梅雅医院的学者Emily等对10例接受DBS手术的PD患者进行研究，发现运动运动皮层以及边缘系统BOLD信号明显增加[14]。外科手术使PD患者症状改善，使某些脑区神经功能恢复，研究者们发现治疗后的PD患者运动相关脑区BOLD信号均能明显升高。
上述研究均发现治疗后PD患者脑内区域BOLD信号有规律的改变，利用BOLD信号强度改变情况将PD患者治疗疗效进行量化，可以为临床治疗PD患者进行指导。因此，其可能成为评价PD患者治疗疗效的一种新手段。然而，目前fMRI也存在一些难以解决的问题，例如，图像的几何失真以及Nyquist伪影等问题的存在也限制了此技术的应用[15]。
, 百拇医药
1.2灌注加权磁共振成像(Perfusion weighted imaging，PWI-MRI) PWI技术是一种利用血管内对比剂，对所选定层面进行多次扫描，获取感兴趣区一系列对比剂流动参数，包括：血容量(Blood volume，BV)、血流量(Blood flow volume，BF)、平均通过时间(Mean transmit time，MTT)等[16]。此技术将功能及形态有机结合，在显示良好的解剖细节的同时，可以获得上述灌注参数，进而较为特异地对组织器官的血流灌注状态进行量化评价，形象地探测病变组织的微循环血流信息。其中动脉自旋标记技术(Arterial spin labeling，ASL)是一种不需引入外源性对比剂的新兴技术，标记血液中自由扩散的水分子作为对比剂[17]。有研究证明治疗后的PD患者某些脑区血流会发生变化，这就给应用PWI技术监测PD治疗疗效提供理论基础。, 百拇医药(董艳超 刘兰祥)
上述治疗方式均有研究证实其疗效，但却缺乏统一的疗效评价系统。现阶段，研究者们主要通过统一帕金森病评分量表(Unified Parkinson's Disease Rating Scale，UPDRS)对其疗效进行综合评价[6]。然而UPDRS却主要关注患者行为学的表现，未能真正的发现PD发病的病理生理学本质：黒质-纹状体通路的器质性病变。因此，临床上尚缺少一种能够直观地、敏感地发现PD患者脑内深部核团精细改变的影像学方法，并对PD治疗疗效进行影像学评价。MRI新技术具有软组织分辨率高、成像序列多等特点，既可以分析脑部结构又可以分析脑区功能，越来越受到研究者们的重视，近年来应用MRI新技术进行PD疗效评价的报道也越来越多。因此，本文介绍近年来MRI新技术在评价PD患者治疗疗效中的研究进展。
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1 磁共振技术
MRI各种技术中，报道较多主要有血氧水平依赖磁共振成像、灌注加权磁共振成像、磁共振波谱成像、磁敏感加权成像以及扩散张量成像等技术，本文将就上述磁共振新技术对于PD治疗效果评价分别阐述。
1.1血氧水平依赖磁共振成像(Blood oxygen level-dependent，BOLD-fMRI) BOLD技术于1990年首次由美国贝尔实验室学者塞基·奥格瓦提出[7]。其原理主要利用脱氧血红蛋白(Deoxyhemoglobin，dHb)与氧合血红蛋白(Oxyhemoglobin，HbO2)顺磁性差异实现成像，而dHb较HbO2更具有顺磁性，因此dHb可看成一种天然对比剂，药物治疗或是手术治疗最终目的是改善PD患者的运动异常状态。一旦大脑某部分脑区功能状态的改变就可以导致血液中氧合血红蛋白含量上升，相对的BOLD信号也会随之加强。作为可以监测脑内神经元功能的磁共振检查技术，BOLD-fMRI技术可以敏感发现脑内各个脑区神经元活动变化情况，监测PD患者治疗后脑内各脑区神经元微弱变化，也会被此技术敏感的捕获。
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目前有许多研究者利用左旋多巴，阿普吗啡等药物治疗PD患者，并利用BOLD-fMRI对治疗组以及对照组的脑部进行扫描，发现大脑内许多脑区存在明显差异。德国乌尔姆大学Kraft教授等对左旋多巴治疗的12个PD患者及12个健康对照进行研究，发现未接受左旋多巴治疗前丘脑及壳核的BOLD信号减低，而左旋多巴治疗后BOLD信号慢慢接近正常对照组，但大脑皮层未发现明显差异[8]；外国学者Buhmann等也有同样的发现，Buhmann等对8例未接受过药物治疗的PD患者进行研究，发现左旋多巴摄入后，PD患者初级运动皮层(primary motor area，M1)，辅助运动区(supplementary motor areas，SMA)BOLD信号较未摄入时明显增加[9]；Ng等在2010年对10例PD患者以及10名健康对照进行研究，也得到了同样结果[10]。2014年最新文献报道，Martinu等对左旋多巴治疗后PD患者进行研究，发现辅助运动脑区BOLD信号明显高于未接受治疗组[11]。上述结果均证实了左旋多巴治疗后，PD患者运动相关脑区神经元活动恢复正常，BOLD信号增加。
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阿普吗啡治疗PD患者的实验研究中，却得到了相反的结果，阿普吗啡治疗后的PD组患者双侧额叶中央前回BOLD信号会明显降低，Peters等学者对7例PD患者进行研究证实阿普吗啡确实可以降低双侧中央前回的BOLD信号[12]。
最近，有文献报道称外科治疗后，PD患者脑内某些脑区BOLD信号会发生有规律的改变。近期，Holiga等研究发现，DBS可以提升脑内运动皮层的网络连接，增加该部分脑区的BOLD信号，本实验研究还应用微小损伤(microlesion effec，MLE)治疗PD患者，发现不仅运动皮层BOLD信号明显增加，还会使受损的脑干恢复功能，增加脑干BOLD信号[13]；美国梅雅医院的学者Emily等对10例接受DBS手术的PD患者进行研究，发现运动运动皮层以及边缘系统BOLD信号明显增加[14]。外科手术使PD患者症状改善，使某些脑区神经功能恢复，研究者们发现治疗后的PD患者运动相关脑区BOLD信号均能明显升高。
上述研究均发现治疗后PD患者脑内区域BOLD信号有规律的改变，利用BOLD信号强度改变情况将PD患者治疗疗效进行量化，可以为临床治疗PD患者进行指导。因此，其可能成为评价PD患者治疗疗效的一种新手段。然而，目前fMRI也存在一些难以解决的问题，例如，图像的几何失真以及Nyquist伪影等问题的存在也限制了此技术的应用[15]。
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1.2灌注加权磁共振成像(Perfusion weighted imaging，PWI-MRI) PWI技术是一种利用血管内对比剂，对所选定层面进行多次扫描，获取感兴趣区一系列对比剂流动参数，包括：血容量(Blood volume，BV)、血流量(Blood flow volume，BF)、平均通过时间(Mean transmit time，MTT)等[16]。此技术将功能及形态有机结合，在显示良好的解剖细节的同时，可以获得上述灌注参数，进而较为特异地对组织器官的血流灌注状态进行量化评价，形象地探测病变组织的微循环血流信息。其中动脉自旋标记技术(Arterial spin labeling，ASL)是一种不需引入外源性对比剂的新兴技术，标记血液中自由扩散的水分子作为对比剂[17]。有研究证明治疗后的PD患者某些脑区血流会发生变化，这就给应用PWI技术监测PD治疗疗效提供理论基础。, 百拇医药(董艳超 刘兰祥)