地西他滨联合维甲酸、三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞白血病自体移植后复发患者1例并文献复习(2)
患者2013年5月19日因进食海鲜后出现皮疹，2013年5月27日查血常规示 WBC 4.6×109/L，Hb 68g/L，PLT 12×109/L，复查骨髓示M3复发骨髓象。患者尚未寻找供体且根据患者及家属意愿，不考虑行异基因造血干细胞移植。2013年5月30日起尝试予地西他滨(晴唯可)25 mg qd*5 d去甲基化治疗、维甲酸及三氧化二砷双诱导治疗，后患者一直处于骨髓抑制状态，2013年6月18日WBC 1.1×109/L，Hb 71 g/L，PLT 3×109/L。复查骨穿示：M3复查髓象在缓解中伴嗜酸性粒细胞比例增高。PML/RARα定量：2399copies/10000ablcopies，考虑本病尚未缓解。三氧化二砷用至第28 d(2013年6月26日)予停用。2013年6月27日出现腰背部及左下肢带状疱疹，2013年6月28日出现上消化道出血，2013年6月30日患者诉头痛，头颅CT示蛛网膜下腔出血，予抗病毒、止血、抑酸、脱水、输注血小板等对症支持治疗后病情好转，但患者血象始终低下，2013年7月18日血常规WBC 1.8×109/L，Hb 69 g/L，PLT 13×109/L，当日予复查骨髓形态示：急性早幼粒细胞白血病在缓解中，有核细胞增生低下。PML-RARα定量：<10copies/10000 abl copies，结合骨髓形态及融合基因结果考虑本病在缓解中。经治疗患者带状疱疹、上消化道出血、蛛网膜下腔出血等情况好转，患者三系低下考虑为地西他滨骨髓抑制期较长有关。
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2013年7月22日起予地西他滨35 mg(晴唯可25 mg+10mg) qd*3 d、维甲酸10 mg tid*21 d、三氧化二砷10 mg qd*21 d治疗，2013年8月15日血常规：WBC 1.4×109/L，Hb 71g/L，PLT 24×109/L，2013年9月10日复查后骨髓形态示完全缓解。2013年9月10日起再予维甲酸10 mg tid(14 d)、三氧化二砷10 mg qd(14 d)， 2015年10月15日复查骨髓形态：髓象在缓解中(早幼粒细胞1.5%)。PML-RARα定量：37copies/10000 abl copies。2013年10月21日血常规示血红蛋白 78 g/L，血小板计数 9×109/L，白细胞计数3.2×109/L，2013年10月22日予维甲酸10 mg tid(14 d)、三氧化二砷10 mg qd(14 d)。2013年10月19日患者诉头痛，2013年10月23日行腰穿及鞘注，脑脊液蛋白定量 1.23 g/L，潘氏试验 阳性(1+)，白细胞计数1320.00×106/L。考虑合并CNSL，予间断腰穿及鞘注化疗药物，2013年10月28日脑脊液常规示潘氏试验 阳性(2+)，红细胞计数3650.00×106/L，白细胞计数 5200.00×106/L，嗜中性粒细胞 10.00%，颜色灰白，淋巴细胞 70.0%，透明度混浊，异常细胞20%。2013年12月09日脑脊液蛋白定量 0.47 g/L，红细胞计数 550.00×106/L，白细胞计数 0.00×106/L，潘氏试验阴性。2013年12月09日予三氧化二砷10mg qd*14 d治疗。2014年01月03日患者出现神志不清，胡言乱语，头颅CT示：颅内散在出血点，蛛网膜下腔出血。予对症支持治疗后无明显好转，1 w后患者死亡。
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2讨论
急性早幼粒细胞白血病诱导阶段予维甲酸、砷剂联合化疗药物治疗，达到CR后巩固及维持治疗。对于难治/复发患者可选择进入临床研究或行造血干细胞移植，对于首次复发后获得二次缓解且融合基因阴性的患者可行自体造血干细胞移植[1]。该病例中患者因未能按要求行巩固维持治疗于一年半余复发，首次复发后获得二次缓解且融合基因阴性，并行自体造血干细胞移植，但移植后仅1月余又再次复发，该患者不考虑异基因造血干细胞移植，此时该如何进行有效治疗成为难题。去甲基化药物地西他滨治疗MDS的疗效已被广泛认可，随着地西他滨的深入研究，发现大多数AML患者中存在2中或2种以上基因异常甲基化。体外应用地西他滨有助于诱导hPer3基因表达和促AML细胞凋亡[2]。近年来地西他滨也被用于治疗急性髓系白血病。地西他滨联合CAG方案被证实在复发、难治AML中有一定疗效[3]。地西他滨对APL患者NB4细胞有增殖抑制和诱导凋亡的作用[4]，地西他滨联合三氧化二砷对NB4细胞增殖抑制及诱导凋亡有协同作用，其机制可能与恢复或增加DAPK的表达有关。同时有研究表明地西他滨和全反式维甲酸均可以抑制APL细胞株HL-60的增殖以及促进HL-60细胞分化，两者联合应用有协同作用[5]。对于该例患者异基因造血干细胞移植是唯一可能治愈的方法，但患者不考虑，而单纯予维甲酸、砷剂联合化疗恐难取得良好疗效，根据地西他滨治疗AML的经验，我们尝试地西他滨联合维甲酸、三氧化二砷，治疗后复查骨髓形态提示再次获得缓解，PML-RARα定量：<10copies/10000 abl copies，提示治疗有效，但患者骨髓抑制时间长，三系一直低下，未予蒽环类等化疗药物巩固治疗，后又予地西他滨联合维甲酸、三氧化二砷巩固治疗一次，再次复查骨髓形态仍提示缓解，但融合基因阳性(37copies/10000 abl copies)，虽然后续予维甲酸和/或三氧化二砷治疗，但自二次复发后7月患者因CNSL、颅内出血等原因死亡。根据上述治疗，我们认为地西他滨治疗APL复发有一定疗效，但同地西他滨治疗MDS患者时相似，骨髓抑制时间较长，血象恢复缓慢，而该患者系APL二次复发，需定期巩固化疗，这给我们后续再行巩固化疗造成一定难度。地西他滨对APL复发患者的疗效有待更多病例总结经验。
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参考文献：
[1]中华医学会血液学分会.中国急性早幼粒细胞白血病诊疗指南(2014年版)[J].中华血液学杂志，2014，35：475-477.
[2]王晔恺，周吉航，周世权，等.急性髓系白血病患者hPer3基因启动子甲基化状态及其去甲基化对白血病细胞增殖的影响[J].中华血液学杂志，2011，32：317-321.
[3]Song LX，Xu L，Li X，et al.Clinical outcome of treatment with a combined regimen of decitabine and aclacinomycin/cytarabine for patients with refractory acute myeloid leukemia[J].Ann Hematol，2012，91(12)：1879-1886.
[4]Xiong MJ，Xiao RZ，Chen Y，et al. Decitabine inhibits cell proliferation and induces apoptosis of all-trans retinoid acid-resistant acute promyelocytic leukemia NB4-R2 cell line[J].Zhongguo Shi Yan Xue Ye Xue Za Zhi，2012，20：48-52.
[5]吕海容，邓琦，李玉明.地西他滨联合全反式维甲酸对HL-60细胞增殖及分化的影响[J].天津医药，2013，41：154-157.编辑/孙杰, 百拇医药(张桂芳 仇惠英 沙信山 周敏)
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2013年7月22日起予地西他滨35 mg(晴唯可25 mg+10mg) qd*3 d、维甲酸10 mg tid*21 d、三氧化二砷10 mg qd*21 d治疗，2013年8月15日血常规：WBC 1.4×109/L，Hb 71g/L，PLT 24×109/L，2013年9月10日复查后骨髓形态示完全缓解。2013年9月10日起再予维甲酸10 mg tid(14 d)、三氧化二砷10 mg qd(14 d)， 2015年10月15日复查骨髓形态：髓象在缓解中(早幼粒细胞1.5%)。PML-RARα定量：37copies/10000 abl copies。2013年10月21日血常规示血红蛋白 78 g/L，血小板计数 9×109/L，白细胞计数3.2×109/L，2013年10月22日予维甲酸10 mg tid(14 d)、三氧化二砷10 mg qd(14 d)。2013年10月19日患者诉头痛，2013年10月23日行腰穿及鞘注，脑脊液蛋白定量 1.23 g/L，潘氏试验 阳性(1+)，白细胞计数1320.00×106/L。考虑合并CNSL，予间断腰穿及鞘注化疗药物，2013年10月28日脑脊液常规示潘氏试验 阳性(2+)，红细胞计数3650.00×106/L，白细胞计数 5200.00×106/L，嗜中性粒细胞 10.00%，颜色灰白，淋巴细胞 70.0%，透明度混浊，异常细胞20%。2013年12月09日脑脊液蛋白定量 0.47 g/L，红细胞计数 550.00×106/L，白细胞计数 0.00×106/L，潘氏试验阴性。2013年12月09日予三氧化二砷10mg qd*14 d治疗。2014年01月03日患者出现神志不清，胡言乱语，头颅CT示：颅内散在出血点，蛛网膜下腔出血。予对症支持治疗后无明显好转，1 w后患者死亡。
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2讨论
急性早幼粒细胞白血病诱导阶段予维甲酸、砷剂联合化疗药物治疗，达到CR后巩固及维持治疗。对于难治/复发患者可选择进入临床研究或行造血干细胞移植，对于首次复发后获得二次缓解且融合基因阴性的患者可行自体造血干细胞移植[1]。该病例中患者因未能按要求行巩固维持治疗于一年半余复发，首次复发后获得二次缓解且融合基因阴性，并行自体造血干细胞移植，但移植后仅1月余又再次复发，该患者不考虑异基因造血干细胞移植，此时该如何进行有效治疗成为难题。去甲基化药物地西他滨治疗MDS的疗效已被广泛认可，随着地西他滨的深入研究，发现大多数AML患者中存在2中或2种以上基因异常甲基化。体外应用地西他滨有助于诱导hPer3基因表达和促AML细胞凋亡[2]。近年来地西他滨也被用于治疗急性髓系白血病。地西他滨联合CAG方案被证实在复发、难治AML中有一定疗效[3]。地西他滨对APL患者NB4细胞有增殖抑制和诱导凋亡的作用[4]，地西他滨联合三氧化二砷对NB4细胞增殖抑制及诱导凋亡有协同作用，其机制可能与恢复或增加DAPK的表达有关。同时有研究表明地西他滨和全反式维甲酸均可以抑制APL细胞株HL-60的增殖以及促进HL-60细胞分化，两者联合应用有协同作用[5]。对于该例患者异基因造血干细胞移植是唯一可能治愈的方法，但患者不考虑，而单纯予维甲酸、砷剂联合化疗恐难取得良好疗效，根据地西他滨治疗AML的经验，我们尝试地西他滨联合维甲酸、三氧化二砷，治疗后复查骨髓形态提示再次获得缓解，PML-RARα定量：<10copies/10000 abl copies，提示治疗有效，但患者骨髓抑制时间长，三系一直低下，未予蒽环类等化疗药物巩固治疗，后又予地西他滨联合维甲酸、三氧化二砷巩固治疗一次，再次复查骨髓形态仍提示缓解，但融合基因阳性(37copies/10000 abl copies)，虽然后续予维甲酸和/或三氧化二砷治疗，但自二次复发后7月患者因CNSL、颅内出血等原因死亡。根据上述治疗，我们认为地西他滨治疗APL复发有一定疗效，但同地西他滨治疗MDS患者时相似，骨髓抑制时间较长，血象恢复缓慢，而该患者系APL二次复发，需定期巩固化疗，这给我们后续再行巩固化疗造成一定难度。地西他滨对APL复发患者的疗效有待更多病例总结经验。
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参考文献：
[1]中华医学会血液学分会.中国急性早幼粒细胞白血病诊疗指南(2014年版)[J].中华血液学杂志，2014，35：475-477.
[2]王晔恺，周吉航，周世权，等.急性髓系白血病患者hPer3基因启动子甲基化状态及其去甲基化对白血病细胞增殖的影响[J].中华血液学杂志，2011，32：317-321.
[3]Song LX，Xu L，Li X，et al.Clinical outcome of treatment with a combined regimen of decitabine and aclacinomycin/cytarabine for patients with refractory acute myeloid leukemia[J].Ann Hematol，2012，91(12)：1879-1886.
[4]Xiong MJ，Xiao RZ，Chen Y，et al. Decitabine inhibits cell proliferation and induces apoptosis of all-trans retinoid acid-resistant acute promyelocytic leukemia NB4-R2 cell line[J].Zhongguo Shi Yan Xue Ye Xue Za Zhi，2012，20：48-52.
[5]吕海容，邓琦，李玉明.地西他滨联合全反式维甲酸对HL-60细胞增殖及分化的影响[J].天津医药，2013，41：154-157.编辑/孙杰, 百拇医药(张桂芳 仇惠英 沙信山 周敏)