预防依托咪酯导致肌震颤的药物研究进展
摘要：目的 依托咪酯是一种短效的非巴比妥类催眠性静脉全麻药，起效快、对循环系统和呼吸影响小，但是容易发生肌震颤，不仅会给手术操作造成不便，甚至危及患者生命等不良后果。方法 综述使用依托咪酯肌时肌震颤的预防研究进展。结果 探讨依托咪酯引起肌阵挛的机制及不同药物预先给药预防依托咪酯所致肌震颤的效果。结论 苯二氮卓类、阿片类、硫酸镁、小剂量依托咪酯、非去极化肌松药、丙泊酚、右美托咪定、利多卡因、氯胺酮均可对依托咪酯静注后所致的肌震颤产生一定的抑制作用，但其机制需要进一步研究。
关键词：依托咪酯；肌震颤
依托咪酯是一种新型的、对循环呼吸系统影响极小的非巴比妥类静脉镇静药，具有作用快、持续时间短、苏醒迅速、血流动力学比较平稳等特点，可用于麻醉诱导、麻醉维持、日间手术麻醉和短期镇静。但诱导时部分患者可出现肌震颤，发生率为10%～65%[1]，肌震颤会引起肌痛、增加饱食患者的误吸率等不良后果增加了麻醉风险，因此预防依托咪酯引发的肌震颤成了重要研究内容。
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1 依托咪酯导致肌震颤的机理
肌震颤的机理：目前，依托咪酯导致肌震颤发生机理尚不清楚，肌震颤是由于不正常的神经活动所导致，与依托咪酯用药剂量呈正相关。国外研究学者Modica等提出可能是由于脊髓水平未被抑制而脊髓上水平被抑制所致；也有可能是由于大脑皮质被抑制而皮质下结构(包括锥体外系统)脱抑制所致；国内王新华[3]提出可能是达到脑内黑质、纹状体等部位的依托咪酯与这些部位的内源性多巴胺竞争多巴胺受体，产生竞争性抑制作用，因而引起类似于上述部位内源性多巴胺减少的症状。
2 药物对依托咪酯导致肌震颤的预防
2.1苯二氮卓类 咪达唑仑、地西泮等苯二氮卓类药物具有催眠、镇静、抗焦虑、遗忘、抗惊厥和中枢肌肉松弛作用。国内王英峰[3]等研究表明，咪达唑仑能使注射剂量0.3 mg/kg依托咪酯肌震颤发生率从66%降低为5%。国外学者Schwarzkopf等研究认为麻醉诱导前0.015 mg/kg咪达唑仑可有效的降低肌震颤的发生率。咪达唑仑抑制肌震颤机理还不是很清楚，可能是其增强多巴胺介导的氯离子内流，使膜电位向超级化方向偏移，对电兴奋性起抑制，也有可能是加深麻醉及本身所具备的中枢肌肉松弛有关。
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2.2阿片类药物对肌震颤的影响 关于阿片类药物对依托咪酯引发肌震颤的机理还不是很清楚，这可能与阿片类药物的作用机制涉及脊髓和脊髓以上多个中枢神经系统部位有关[4]。芬太尼为阿片受体激动剂，镇痛作用产生快，持续时间较短，静脉注射后1 min起效，4 min达高峰，维持作用30 min。芬太尼抑制肌震颤机理尚不清楚，可能是芬太尼使网状结构中的易化区的抑制作用增强或使纹状体中的多巴胺增加，乙酰胆碱减少。
瑞芬太尼为芬太尼类μ型阿片受体激动剂，起效快，维持时间短，其半衰期极短暂(<10 min)，不产生蓄积现象，不良反应小，为一较理想的高效、速效、短效的麻醉性镇痛药，对肝、肾功能无损害。舒芬太尼是一种强效的阿片类镇痛药，主要作用于μ阿片受体，其亲脂性约为芬太尼的2倍，更易通过血脑屏障，不仅镇痛强度更大，而且作用持续时间也更长(约为芬太尼的2倍)。对心血管系统和血流动力学的影响小，呼吸抑制等副作用亦较芬太尼轻，目前广泛用于心胸外科、神经外科，大腹部外科等复杂大手术、普通外科手术、妇产科以及门诊手术。雷米芬太尼是由非特异性血液及组织酯酶代谢的强效、超短效阿片样受体激动剂。选择性地作用于μ受体，作用特点是起效迅速、消失极快，与用药量及时间无关，阿片样作用不需要药物逆转。能克服许多应用芬太尼和阿芬太尼而产生的术后恢复期呼吸抑制等不良反应。
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2.4硫酸镁预防依托咪酯引发的肌震颤 镁离子可抑制中枢神经的活动，抑制运动神经-肌肉接头乙酰胆碱的释放，阻断神经肌肉联接处的传导，降低或解除肌肉收缩作用。张建余等[5]研究结果显示：全麻诱导前3 min静脉给予MgSO4 1～1.5mg/kg 预处理可显著减少老年患者依托咪酯肌震颤的发生率，同时可保持血流动力学稳定，发挥其依托咪酯诱导平稳的特点。翁嫣初等[6]在诱导时提前静注60 mg 硫酸镁，大大降低了肌震颤及注射痛的发生率，硫酸镁减少肌震颤的发生可能与镁离子减少运动神经元末梢乙酰胆碱释放数量，减少乙酰胆碱在终板的去极化作用和抑制肌肉纤维膜的兴奋性等有关。
2.5丙泊酚预防无痛人工流产术中依托咪酯引发的肌震颤 丙泊酚为烷基酸类的短效静脉麻醉药，起效快、作用时间短，停药后可迅速恢复，无蓄积，常用于门诊检查及短小手术。胡雅芳[7]的研究结果显示在舒芬太尼0.1 ug/kg和依托咪酯0.2～0.3 mg/kg基礎上加用丙泊酚1 mg/kg能有效减少依托咪酯脂肪乳剂的恶心呕吐发生率，表明丙泊酚与依托咪酯催眠协同作用，并且这种麻醉协同作用远超过其对心血管的抑制作用，复合后效果好、对循环抑制小及不良反应明显减少，提高麻醉舒适度。
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2.6非去极化型肌松药对依托咪酯肌颤影响 非去极化肌松药又称竞争性肌松药，与突触后膜乙酰胆碱受体结合，导致乙酰胆碱不能产生去极化作用，从而使骨骼肌松弛。研究表明非去极化型肌松药对预防依托咪酯肌震颤有效，吴红霞等[8]发现全麻诱导先静注咪达唑仑后，再依次给予诱导剂量阿曲库铵、依托咪酯、芬太尼，能有效预防肌震颤的发生。刘慧芳等[9]发现诱导时静注依托咪酯前，预注罗库溴铵0.3 mg/kg可有效降低肌震颤的发生率。
2.7右美托咪定对依托咪酯肌颤的影响 右美托咪定是具有高度选择性的α2受体激动药，通过作用于脑干蓝斑核内的α2肾上腺素受体，产生镇静、催眠、抗焦虑作用。其抑制依托咪酯肌震颤机制可能与右美作用于脑干蓝班核内的α2 肾上腺素受体，抑制神经元放电和交感活动而发挥镇静、催眠效应从而拮抗依托咪酯对皮质下结构无抑制作用关。Mizrak等和我国学者康振明等[10]研究发现，以右美托咪定0.5 g/kg预处理可明显降低依托咪酯诱导后肌震颤的发生率，可减少其他麻醉镇静、镇痛药物的用量，使患者感觉更加舒适。
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3 展望
综上所述，肌震颤是依托咪酯诱导全麻过程中常见的不良反应，研究发现可以被苯二氮卓类、阿片类、硫酸镁、小剂量依托咪酯、非去极化肌松药、丙泊酚、右美托咪定不同程度的抑制，但上述药物对依托咪酯抑制肌震颤的机制还有待于进一步研究。
参考文献：
[1]庄心良，曾因明，陈伯銮，主编.现代麻醉学[M].第3版.北京：人民卫生出版社，2002：487-492.
[2]王新华，刘树孝，王景阳，等.依托咪酯引起肌震颤与脑内多巴胺受体关系的实验研究[J].中华麻醉学杂志，1991：144-148.
[3]王英峰，耿智隆.咪唑安定对依托咪酯引起的肌震颤及循环的影响[J].中华综合医学杂志，2003，5：1-2.
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[4]徐惠方.阿片类镇痛药的临床应用[J].中华麻醉学杂志，2001，21：599-602.
[5]张建余，张兆平，房宁宁，等. 不同剂量硫酸镁预处理预防老年患者依托咪酯引起的肌痉挛效果观察[J].现代中西医结合杂志，2014，23(32)：3617-3618.
[6]翁嫣初，苏惠斌.硫酸镁预处理对全麻诱导期依托咪酯诱发肌阵挛的影响[J].江苏医药，2010，36(3)：270-272.
[7]胡雅芳，凌美霞. 丙泊酚减少无痛人工流产术中依托咪酯脂肪乳剂致肌震颤的效果观察[J].临床麻醉学杂志，2014，26(2)：137-138.
[8]吴红霞，颜渊.阿曲库铵在依托咪酯引发肌颤中的应用[J].中外健康文摘，2011，8(34)：42-43.
[9]刘慧芳，温再和，于建设.罗库溴铵不同给药方法对依托咪酯引发肌阵挛的影响[J].内蒙古医科大学学报，2016，38(4)：325-327.
[10]康振明，谢文钦，谢文吉，等.右美托咪定与咪达唑仑对依托咪酯全麻诱导时肌阵挛影响的对比研究[J].中国医学创新，2013，10(5)：11-13.
编辑/周芸霏, 百拇医药(李新鹏)
关键词：依托咪酯；肌震颤
依托咪酯是一种新型的、对循环呼吸系统影响极小的非巴比妥类静脉镇静药，具有作用快、持续时间短、苏醒迅速、血流动力学比较平稳等特点，可用于麻醉诱导、麻醉维持、日间手术麻醉和短期镇静。但诱导时部分患者可出现肌震颤，发生率为10%～65%[1]，肌震颤会引起肌痛、增加饱食患者的误吸率等不良后果增加了麻醉风险，因此预防依托咪酯引发的肌震颤成了重要研究内容。
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1 依托咪酯导致肌震颤的机理
肌震颤的机理：目前，依托咪酯导致肌震颤发生机理尚不清楚，肌震颤是由于不正常的神经活动所导致，与依托咪酯用药剂量呈正相关。国外研究学者Modica等提出可能是由于脊髓水平未被抑制而脊髓上水平被抑制所致；也有可能是由于大脑皮质被抑制而皮质下结构(包括锥体外系统)脱抑制所致；国内王新华[3]提出可能是达到脑内黑质、纹状体等部位的依托咪酯与这些部位的内源性多巴胺竞争多巴胺受体，产生竞争性抑制作用，因而引起类似于上述部位内源性多巴胺减少的症状。
2 药物对依托咪酯导致肌震颤的预防
2.1苯二氮卓类 咪达唑仑、地西泮等苯二氮卓类药物具有催眠、镇静、抗焦虑、遗忘、抗惊厥和中枢肌肉松弛作用。国内王英峰[3]等研究表明，咪达唑仑能使注射剂量0.3 mg/kg依托咪酯肌震颤发生率从66%降低为5%。国外学者Schwarzkopf等研究认为麻醉诱导前0.015 mg/kg咪达唑仑可有效的降低肌震颤的发生率。咪达唑仑抑制肌震颤机理还不是很清楚，可能是其增强多巴胺介导的氯离子内流，使膜电位向超级化方向偏移，对电兴奋性起抑制，也有可能是加深麻醉及本身所具备的中枢肌肉松弛有关。
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2.2阿片类药物对肌震颤的影响 关于阿片类药物对依托咪酯引发肌震颤的机理还不是很清楚，这可能与阿片类药物的作用机制涉及脊髓和脊髓以上多个中枢神经系统部位有关[4]。芬太尼为阿片受体激动剂，镇痛作用产生快，持续时间较短，静脉注射后1 min起效，4 min达高峰，维持作用30 min。芬太尼抑制肌震颤机理尚不清楚，可能是芬太尼使网状结构中的易化区的抑制作用增强或使纹状体中的多巴胺增加，乙酰胆碱减少。
瑞芬太尼为芬太尼类μ型阿片受体激动剂，起效快，维持时间短，其半衰期极短暂(<10 min)，不产生蓄积现象，不良反应小，为一较理想的高效、速效、短效的麻醉性镇痛药，对肝、肾功能无损害。舒芬太尼是一种强效的阿片类镇痛药，主要作用于μ阿片受体，其亲脂性约为芬太尼的2倍，更易通过血脑屏障，不仅镇痛强度更大，而且作用持续时间也更长(约为芬太尼的2倍)。对心血管系统和血流动力学的影响小，呼吸抑制等副作用亦较芬太尼轻，目前广泛用于心胸外科、神经外科，大腹部外科等复杂大手术、普通外科手术、妇产科以及门诊手术。雷米芬太尼是由非特异性血液及组织酯酶代谢的强效、超短效阿片样受体激动剂。选择性地作用于μ受体，作用特点是起效迅速、消失极快，与用药量及时间无关，阿片样作用不需要药物逆转。能克服许多应用芬太尼和阿芬太尼而产生的术后恢复期呼吸抑制等不良反应。
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2.4硫酸镁预防依托咪酯引发的肌震颤 镁离子可抑制中枢神经的活动，抑制运动神经-肌肉接头乙酰胆碱的释放，阻断神经肌肉联接处的传导，降低或解除肌肉收缩作用。张建余等[5]研究结果显示：全麻诱导前3 min静脉给予MgSO4 1～1.5mg/kg 预处理可显著减少老年患者依托咪酯肌震颤的发生率，同时可保持血流动力学稳定，发挥其依托咪酯诱导平稳的特点。翁嫣初等[6]在诱导时提前静注60 mg 硫酸镁，大大降低了肌震颤及注射痛的发生率，硫酸镁减少肌震颤的发生可能与镁离子减少运动神经元末梢乙酰胆碱释放数量，减少乙酰胆碱在终板的去极化作用和抑制肌肉纤维膜的兴奋性等有关。
2.5丙泊酚预防无痛人工流产术中依托咪酯引发的肌震颤 丙泊酚为烷基酸类的短效静脉麻醉药，起效快、作用时间短，停药后可迅速恢复，无蓄积，常用于门诊检查及短小手术。胡雅芳[7]的研究结果显示在舒芬太尼0.1 ug/kg和依托咪酯0.2～0.3 mg/kg基礎上加用丙泊酚1 mg/kg能有效减少依托咪酯脂肪乳剂的恶心呕吐发生率，表明丙泊酚与依托咪酯催眠协同作用，并且这种麻醉协同作用远超过其对心血管的抑制作用，复合后效果好、对循环抑制小及不良反应明显减少，提高麻醉舒适度。
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2.6非去极化型肌松药对依托咪酯肌颤影响 非去极化肌松药又称竞争性肌松药，与突触后膜乙酰胆碱受体结合，导致乙酰胆碱不能产生去极化作用，从而使骨骼肌松弛。研究表明非去极化型肌松药对预防依托咪酯肌震颤有效，吴红霞等[8]发现全麻诱导先静注咪达唑仑后，再依次给予诱导剂量阿曲库铵、依托咪酯、芬太尼，能有效预防肌震颤的发生。刘慧芳等[9]发现诱导时静注依托咪酯前，预注罗库溴铵0.3 mg/kg可有效降低肌震颤的发生率。
2.7右美托咪定对依托咪酯肌颤的影响 右美托咪定是具有高度选择性的α2受体激动药，通过作用于脑干蓝斑核内的α2肾上腺素受体，产生镇静、催眠、抗焦虑作用。其抑制依托咪酯肌震颤机制可能与右美作用于脑干蓝班核内的α2 肾上腺素受体，抑制神经元放电和交感活动而发挥镇静、催眠效应从而拮抗依托咪酯对皮质下结构无抑制作用关。Mizrak等和我国学者康振明等[10]研究发现，以右美托咪定0.5 g/kg预处理可明显降低依托咪酯诱导后肌震颤的发生率，可减少其他麻醉镇静、镇痛药物的用量，使患者感觉更加舒适。
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3 展望
综上所述，肌震颤是依托咪酯诱导全麻过程中常见的不良反应，研究发现可以被苯二氮卓类、阿片类、硫酸镁、小剂量依托咪酯、非去极化肌松药、丙泊酚、右美托咪定不同程度的抑制，但上述药物对依托咪酯抑制肌震颤的机制还有待于进一步研究。
参考文献：
[1]庄心良，曾因明，陈伯銮，主编.现代麻醉学[M].第3版.北京：人民卫生出版社，2002：487-492.
[2]王新华，刘树孝，王景阳，等.依托咪酯引起肌震颤与脑内多巴胺受体关系的实验研究[J].中华麻醉学杂志，1991：144-148.
[3]王英峰，耿智隆.咪唑安定对依托咪酯引起的肌震颤及循环的影响[J].中华综合医学杂志，2003，5：1-2.
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[4]徐惠方.阿片类镇痛药的临床应用[J].中华麻醉学杂志，2001，21：599-602.
[5]张建余，张兆平，房宁宁，等. 不同剂量硫酸镁预处理预防老年患者依托咪酯引起的肌痉挛效果观察[J].现代中西医结合杂志，2014，23(32)：3617-3618.
[6]翁嫣初，苏惠斌.硫酸镁预处理对全麻诱导期依托咪酯诱发肌阵挛的影响[J].江苏医药，2010，36(3)：270-272.
[7]胡雅芳，凌美霞. 丙泊酚减少无痛人工流产术中依托咪酯脂肪乳剂致肌震颤的效果观察[J].临床麻醉学杂志，2014，26(2)：137-138.
[8]吴红霞，颜渊.阿曲库铵在依托咪酯引发肌颤中的应用[J].中外健康文摘，2011，8(34)：42-43.
[9]刘慧芳，温再和，于建设.罗库溴铵不同给药方法对依托咪酯引发肌阵挛的影响[J].内蒙古医科大学学报，2016，38(4)：325-327.
[10]康振明，谢文钦，谢文吉，等.右美托咪定与咪达唑仑对依托咪酯全麻诱导时肌阵挛影响的对比研究[J].中国医学创新，2013，10(5)：11-13.
编辑/周芸霏, 百拇医药(李新鹏)