多索茶碱缓释片在Beagle犬体内药代动力学研究(1)
摘要：目的 进行受试制剂多索茶碱缓释片与参比制剂多索茶碱片在Beagle犬体内的药代动力学研究，明确其是否具有缓释特征，为临床研究提供依据。方法 采用两制剂两周期交叉试验方法，12只Beagle犬分别经口给予受试制剂和参比制剂400 mg，采用LC-MS法测定各时间点血浆中多索茶碱的浓度，药代动力学参数经DAS 2.0 统计软件计算获得。结果 受试制剂与参比制剂药代动力学参数：Cmax分别为(4.9±0.6) 和(8.4±2.1)μg/mL，Tmax分别为(2.5±0.5)和(1.7±0.4)h，T1/2分别为(1.4±0.4)和(1.0±0.3)h，AUC0-12分别为(14.0±1.7)和(14.4±2.9)μg/mL×h。受试制剂在达峰浓度上明显小于参比制剂，达峰时间延迟，半衰期延长，具有缓释制剂特征。结论 受试制剂多索茶碱缓释片具有缓释特征。
关键词：多索茶碱；Beagle犬；药代动力学；缓释；液相色谱-串联质谱
Pharmacokinetic Studies of Doxofylline Sustained Release Tablets in Beagles
, 百拇医药
GUO Quan
(The First Affiliated Hospital of Bengbu Medical College，Bengbu 233004，Anhui，China)
Abstract：Objective To study the pharmacokinetics of Doxofylline Sustained Release Tablets and Doxofylline Tablet in Beagles. Methods A total of 12 male Beagles were randomly divided into two groups. They were assigned to receive Doxofylline Sustained Release Tablets (trial preparation) and Doxofylline Tablets (reference preparation) respectively. The plasma of Doxofylline were detected by LC-MS method after oral administration of 400mg. The pharmacokinetic parameters were calculated by the procedure of DAS 2.0. Results The Cmax of the two preparations were (4.9±0.6) and (8.4±2.1)μg/mL， Tmax were (2.5±0.5) and (1.7±0.4)h， T1/2 were (1.4±0.4) and (.0±0.3)h， AUC0-12 were (14.0±1.7) and (14.4±2.9)μg/mL*h. Trial preparation was significantly less than reference preparation in the peak concentration， while tmax and half-life was prolonged. Conclusion Doxofylline Sustained Release Tablets (trial preparation) was characterized by slow drug releasing.
, 百拇医药
Key words：Doxofylline； Beagles； pharmacokinetics； Sustained Release Tablet； LC-MS
多索茶碱(doxofylline)是一种新型平喘镇咳药，直接作用于支气管和肺血管平滑肌，扩张支气管和肺血管。多索茶碱通过抑制平滑肌细胞内磷酸二酯酶起作用，增加细胞内cAMP水平，从而松弛平滑肌。高浓度多索茶碱可抑制细胞内组胺的释放。与传统药物茶碱和氨茶碱相比，疗效高且毒性低，治疗效果是氨茶碱的10～15倍[1-2]。多索茶碱国内现有剂型有片剂、胶囊剂和注射剂，均为速释型制剂，未见缓释制剂上市，本品多索茶碱缓释片采用亲水凝胶骨架技术，延缓多索茶碱的释放，延长多索茶碱在体内的半衰期，从而达到给药期间有效保持有效血药浓度，减小血药浓度峰谷波动，增加治疗指数的目的。
该研究参照《化学药物非临床药代动力学研究技术指导原则》[3]要求，通过LC-MS法观察多索茶碱缓释片在Beagle犬体内药代动力学情况，以了解多索茶碱缓释片在Beagle犬体内吸收规律，为其进一步研究与开发提供实验依据。
, 百拇医药
1 资料与方法
1.1实验动物 Beagle犬普通级，10.0～12.0 kg，共12只，雄性，购于苏州工业园区爱尔麦特科技有限公司。
1.2仪器与试剂 LC/MS-2010EV液相质谱联用仪(日本岛津公司)；XW-80A微型旋涡混合仪(上海沪西分析仪器厂)；XS105分析天平(梅特勒-托利多仪器有限公司)；Milli-Q Academic纯水机(上海密理博贸易有限公司)；KQ-250E超声波清洗器(昆山市超声仪器有限公司)；HGC-24型氮吹仪(北京瑞邦興业科技有限公司)；16K平衡离心机(珠海黑马医学仪器有限公司)。
多索茶碱缓释片(规格：400 mg/片，批号：20090406，合肥合源药业有限公司)；多索茶碱片(规格：200 mg/片，批号：081201，黑龙江福和华星制药集团股份有限公司)；多索茶碱标准品(批号：100625-200301，中国药品生物制品检定所购买)；内标卡马西平标准品(批号：100142-199503，中国药品生物制品检定所购买)；甲醇(色谱纯，Merck公司)、乙腈(色谱纯，Merck公司)；乙酸乙酯(分析纯，广东汕头市西陇化工厂)；水为自制纯化水。, http://www.100md.com(郭泉)
关键词：多索茶碱；Beagle犬；药代动力学；缓释；液相色谱-串联质谱
Pharmacokinetic Studies of Doxofylline Sustained Release Tablets in Beagles
, 百拇医药
GUO Quan
(The First Affiliated Hospital of Bengbu Medical College，Bengbu 233004，Anhui，China)
Abstract：Objective To study the pharmacokinetics of Doxofylline Sustained Release Tablets and Doxofylline Tablet in Beagles. Methods A total of 12 male Beagles were randomly divided into two groups. They were assigned to receive Doxofylline Sustained Release Tablets (trial preparation) and Doxofylline Tablets (reference preparation) respectively. The plasma of Doxofylline were detected by LC-MS method after oral administration of 400mg. The pharmacokinetic parameters were calculated by the procedure of DAS 2.0. Results The Cmax of the two preparations were (4.9±0.6) and (8.4±2.1)μg/mL， Tmax were (2.5±0.5) and (1.7±0.4)h， T1/2 were (1.4±0.4) and (.0±0.3)h， AUC0-12 were (14.0±1.7) and (14.4±2.9)μg/mL*h. Trial preparation was significantly less than reference preparation in the peak concentration， while tmax and half-life was prolonged. Conclusion Doxofylline Sustained Release Tablets (trial preparation) was characterized by slow drug releasing.
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Key words：Doxofylline； Beagles； pharmacokinetics； Sustained Release Tablet； LC-MS
多索茶碱(doxofylline)是一种新型平喘镇咳药，直接作用于支气管和肺血管平滑肌，扩张支气管和肺血管。多索茶碱通过抑制平滑肌细胞内磷酸二酯酶起作用，增加细胞内cAMP水平，从而松弛平滑肌。高浓度多索茶碱可抑制细胞内组胺的释放。与传统药物茶碱和氨茶碱相比，疗效高且毒性低，治疗效果是氨茶碱的10～15倍[1-2]。多索茶碱国内现有剂型有片剂、胶囊剂和注射剂，均为速释型制剂，未见缓释制剂上市，本品多索茶碱缓释片采用亲水凝胶骨架技术，延缓多索茶碱的释放，延长多索茶碱在体内的半衰期，从而达到给药期间有效保持有效血药浓度，减小血药浓度峰谷波动，增加治疗指数的目的。
该研究参照《化学药物非临床药代动力学研究技术指导原则》[3]要求，通过LC-MS法观察多索茶碱缓释片在Beagle犬体内药代动力学情况，以了解多索茶碱缓释片在Beagle犬体内吸收规律，为其进一步研究与开发提供实验依据。
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1 资料与方法
1.1实验动物 Beagle犬普通级，10.0～12.0 kg，共12只，雄性，购于苏州工业园区爱尔麦特科技有限公司。
1.2仪器与试剂 LC/MS-2010EV液相质谱联用仪(日本岛津公司)；XW-80A微型旋涡混合仪(上海沪西分析仪器厂)；XS105分析天平(梅特勒-托利多仪器有限公司)；Milli-Q Academic纯水机(上海密理博贸易有限公司)；KQ-250E超声波清洗器(昆山市超声仪器有限公司)；HGC-24型氮吹仪(北京瑞邦興业科技有限公司)；16K平衡离心机(珠海黑马医学仪器有限公司)。
多索茶碱缓释片(规格：400 mg/片，批号：20090406，合肥合源药业有限公司)；多索茶碱片(规格：200 mg/片，批号：081201，黑龙江福和华星制药集团股份有限公司)；多索茶碱标准品(批号：100625-200301，中国药品生物制品检定所购买)；内标卡马西平标准品(批号：100142-199503，中国药品生物制品检定所购买)；甲醇(色谱纯，Merck公司)、乙腈(色谱纯，Merck公司)；乙酸乙酯(分析纯，广东汕头市西陇化工厂)；水为自制纯化水。, http://www.100md.com(郭泉)