PCSK—9抑制剂在治疗高胆固醇血症方面的研究进展(3)
3.3.2.3 RUTHERFORD 該试验属于多中心的Ⅱ期临床试验，其属于双盲、安慰剂控制，涉及全世界20多个血脂诊所，试验主要比较患者接受每4 w一次皮下注射Evolocumab350mg或420 mg或者安慰剂总共观察12 w时间。研究结果表明两种Evolocumab剂量都比安慰剂在降低LDL-C方面有效，每4 w一次Evolocumab 350 mg和420 mg降低LDL-C的百分比分别为43%和55%，而安慰剂只降低LDL-C水平3%(P<0.001)。在第12 w，有70%接受Evolocumab350 mg注射的患者和89%接受Evolocumab 420 mg注射的患者LDL-C水平<100 mg/dL，且分别有44%和65%达到70 mg/dL。另外，95%的Evolocumab治疗组LDL-C水平降低至少15%，52%的患者LDL-C降幅达到50%甚至更多。另外，现在还没有证据表明不良事件与剂量多少相关。Evolocumab治疗组与下列共同的副反应相关：注射部位疼痛、头疼、皮肤烧灼感[21]。
总之，Evolocumab治疗组较安慰剂可以更有效的降低LDL-C水平[21]。这个研究表明在伴他汀治疗，伴或不伴依折麦布条件下，Evolocumab均可成为降低杂合子FH患者LDL-C水平的有效辅助手段。
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4 结论
高胆固醇血症影响广泛，目前多使用他汀进行治疗，但是仍有很高比例的患者因为他汀不耐受等没有接受合适的胆固醇管理。新批准的PCSK-9抑制剂已经被许多试验证明其有效性和安全性，这类药的临床研究目前多在临床Ⅲ期，其中Alirocumab和Evolocumab最近已经被FDA批准，这也意味着其他PCSK-9抑制剂在胆固醇治疗方面具有很大的潜力。PCSK-9抑制剂将为目前不适合他汀治疗的高胆固醇血症患者提供有效的治疗手段。另外，有研究表明小鼠肝细胞内PCSK-9诱发的LDL-R退化与MMP-2相关[22]，还有待进一步临床前试验深入研究。
参考文献：
[1]诸俊仁，高润霖，等.中国成人血脂异常防治指南(2016年修订版)[J].中国循环杂志，2016，10：937-953.
[2] Stone N， Robinson J，et al. 2013ACC/AHA Guideline on the Treatment of Blood Cholesterol to Reduce Atherosclerotic Cardiovascular Risk in Adults[J].Journal of the American College of Cardiology，2014，63(25)：2889-2934.
, 百拇医药
[3] Timms KM， Wagner S， Samuels ME， et al .A mutation in PCSK9 causing autosomal-dominant hypercholesterolemia in a Utah pedigree[J].Hum Genet，2004，114(4)：349-353.
[4] Santos RD， Watts GF，et al. Familial hypercholesterolaemia： PCSK-9 inhibitors are coming[J].Lancet，2015，385(9965)：307-310.
[5]Benjannet S，Rhainds D，et al.NARC-1/PCSK9 and itsnatural mutants：zymogen cleavage and effects on the low density lipoprotein(LDL)re-ceptorandLDL cholesterol[J].J Biol Chem，2004，279(47)：48865-48875.
, http://www.100md.com
[6]Michel Farmer. PCSK9： From discovery to therapeutic appli-canons[J]. A-rchives of Cardiovascular Diseases，2014，107(1)：58-66.
[7]Lo Surdo P， Bottomley MJ， Calzetta A， et al .Mechanistic implications for LDL receptor degradation from the PCSK9/LDLR structure at neutral pH[J].EMBO Rep，2011，12(12)：1300-1305.
[8]Zhang DW. Lagace TA， Garuti R， et al .Binding of propro-tein convertase subtilisin/kexin type 9 to epidermal growth factor like repeat A of low density lipoprotein receptor decrea-ses receptor recycling and increases degradation[J].J Biol Chem，2007，282(25)：18602-18612.
, 百拇医药
[9]Horton J， Cohen J，et al. Molecular biology of PCSK-9： its role in LDL metabolism[J].Trends in Biochemical Sciences，2007，32(2)：71-77.
[10]Mayne J， Dewpura T， Raymond A， et al .Novel loss of function PCSK9 variant is associated with low plasma LDL cholesterol in a French Canadian family and with impaired processing and secretion in cell culture[J].Clin Chem，2011.57(10)：1415-1423., 百拇医药(杨晓娜 孟照辉)
总之，Evolocumab治疗组较安慰剂可以更有效的降低LDL-C水平[21]。这个研究表明在伴他汀治疗，伴或不伴依折麦布条件下，Evolocumab均可成为降低杂合子FH患者LDL-C水平的有效辅助手段。
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4 结论
高胆固醇血症影响广泛，目前多使用他汀进行治疗，但是仍有很高比例的患者因为他汀不耐受等没有接受合适的胆固醇管理。新批准的PCSK-9抑制剂已经被许多试验证明其有效性和安全性，这类药的临床研究目前多在临床Ⅲ期，其中Alirocumab和Evolocumab最近已经被FDA批准，这也意味着其他PCSK-9抑制剂在胆固醇治疗方面具有很大的潜力。PCSK-9抑制剂将为目前不适合他汀治疗的高胆固醇血症患者提供有效的治疗手段。另外，有研究表明小鼠肝细胞内PCSK-9诱发的LDL-R退化与MMP-2相关[22]，还有待进一步临床前试验深入研究。
参考文献：
[1]诸俊仁，高润霖，等.中国成人血脂异常防治指南(2016年修订版)[J].中国循环杂志，2016，10：937-953.
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