生物标记物在弥漫胶质瘤中的应用(1)
摘要：2016年WHO神经系统肿瘤白皮书首次推出整合了组织学表型和基因表型的中枢神经系统肿瘤分类，其中弥漫性胶质瘤整合分类的改变甚大。对胶质瘤的生物标记物的研究发现具有相似标志物改变的肿瘤具有相似生物学行为和预后。常规的分子检测内容主要有IDH突变、ATRX突变、1p/19q共缺失、EGFR扩增、PTEN等，其中以IDH为主要代表的生物标记物，对胶质瘤的分类和进展尤为关键。本文介绍以上分子标记物的研究进展和临床应用。
关键词：弥漫性胶质瘤；分子标记物；整合诊断
中图分类号：R739.4 文献标识码：A 文章编号：1006-1959(2017)16-0026-03
Application of Biomarkers in Diffuse Glioma
MA Xiao-jing
, http://www.100md.com
(Department of Pathology，the Second Affiliated Hospital of Zhejiang University Medical College，Hangzhou 310009，Zhejiang，China)
Abstract：In 2016，the WHO oncology system white paper introduced the first classification of tumors of the central nervous system that integrates histologic，phenotypic，and genetic features，with a large change in the integration of diffuse gliomas.Studies on biomarkers of glioma have shown that tumors with similar markers have similar biological behavior and prognosis.Conventional molecular detection mainly includes IDH mutation，ATRX mutation，1p/19q deletion，EGFR amplification，PTEN and so on.Among them，IDH is the main biomarker，and the classification and progress of glioma are particularly critical.The research progress and clinical application of the above molecular markers are reviewed in this paper.
, 百拇医药
Key words：Diffuse glioma；Molecular marker；Integrated diagnosis
弥漫性胶质瘤是最常见的脑部肿瘤，呈浸润性生长，其中胶质母细胞瘤恶性程度最高，病情发展快，生存期短，低级别胶质瘤易转变为高级别胶质瘤。随着神经分子病理的發展，一系列对胶质瘤诊断和预后有用的生物标记物被发现，并应用于临床诊断和用药指导中，2016年WHO神经系统肿瘤白皮书首次推出整合了组织学表型和基因表型的中枢神经系统肿瘤分类，是分子病理加入神经系统肿瘤诊断中的一次进步，也是整合诊断的大趋势[1]。新版指南在哈勒姆共识整合诊断的基础上，对弥漫性胶质瘤进行基因分型的统计，基于基因表型和生物学行为，对弥漫性胶质瘤的重新分类，将所有弥漫浸润性胶质瘤包括星性细胞和少突胶质细胞来源的肿瘤归为一类，并且在二级条目上有根据相应基因分型进行分类，比如胶质母细胞瘤伴少突成分的删除和弥漫性中线胶质瘤的加入，确定染色体1p/19q联合性缺失在少突胶质瘤中的诊断意义等[1-2]。新版指南将具有相似预后标志物的弥漫性胶质瘤归为一类，具有更强的预后价值，并且为具有相似生物学和基因学特征的肿瘤提供更佳的治疗方案。
, http://www.100md.com
1 生物标记物介绍
指南主要推荐的分子检测内容主要有IDH、ATRX、1p/19q、EGFR扩增、PTEN缺失和新加入的H3K27M突变等。现今对胶质瘤发展进程的猜测主要倾向于祖细胞早期发生IDH突变和G-CpG岛甲基化[3]，若发生1p/19q的缺失则发展成为少突胶质瘤，若发生TP53突变和ATRX突变则分化为星形细胞瘤，随后则可能突变成为级别更高的胶质瘤[4]，在这一过程中细胞内基因状态的改变是导致疾病发生发展的主要因素，因此对生物标记物的检测对疾病的诊断和预后都非常重要。
1.1异柠檬酸脱氢酶
异柠檬酸脱氢酶(isocitrate dehydrogenase，IDH)是三羧酸循环中的一种关键性限速酶，催化异柠檬酸(isocitric acid)氧化脱羧生成α-酮戊二酸(α-KG)及CO2，为细胞新陈代谢提供能量和生物合成的前体物质。IDH基因家族有三种异构酶(IDH1，IDH2和IDH3)。IDH1和IDH2的突变在原发性GBM中发生率很低，与10号染色体缺失和EGFR扩增呈负相关；但是在继发性GBM和WHOⅡ级、Ⅲ级胶质瘤中发生率很高，并与TP53突变、染色体1p/19q杂合性缺失呈正相关[5，6]。新版指南将IDH是否突变作为胶质瘤分类的一项重要依据，对弥漫性胶质瘤的分类和预后有显著的指导作用，根据多家机构对多例脑胶质瘤的统计发现，发生IDH突变的患者无进展生存期和总生存期更久，对间变少突胶质瘤和胶质母细胞瘤有很强的预测价值，并且可以作为鉴定胶质增生和胶质瘤的因素之一。
IDH1(R132H)突变占IDH总突变的90%以上，它是由IDH1基因第395位的鸟嘌呤突变为腺嘌呤(CGT-CAT)，进而导致编码蛋白中第132位精氨酸(R)被组氨酸(H)取代所造成[7]，此外，还有IDH1(R132S)、IDH2(R172K)等。由于IDH在细胞内含量非常丰富，IHC显示阳性的结果可信程度较高，对阴性的病例新版指南推荐使用测序技术来确认IDH状态。, 百拇医药(马晓菁)
关键词：弥漫性胶质瘤；分子标记物；整合诊断
中图分类号：R739.4 文献标识码：A 文章编号：1006-1959(2017)16-0026-03
Application of Biomarkers in Diffuse Glioma
MA Xiao-jing
, http://www.100md.com
(Department of Pathology，the Second Affiliated Hospital of Zhejiang University Medical College，Hangzhou 310009，Zhejiang，China)
Abstract：In 2016，the WHO oncology system white paper introduced the first classification of tumors of the central nervous system that integrates histologic，phenotypic，and genetic features，with a large change in the integration of diffuse gliomas.Studies on biomarkers of glioma have shown that tumors with similar markers have similar biological behavior and prognosis.Conventional molecular detection mainly includes IDH mutation，ATRX mutation，1p/19q deletion，EGFR amplification，PTEN and so on.Among them，IDH is the main biomarker，and the classification and progress of glioma are particularly critical.The research progress and clinical application of the above molecular markers are reviewed in this paper.
, 百拇医药
Key words：Diffuse glioma；Molecular marker；Integrated diagnosis
弥漫性胶质瘤是最常见的脑部肿瘤，呈浸润性生长，其中胶质母细胞瘤恶性程度最高，病情发展快，生存期短，低级别胶质瘤易转变为高级别胶质瘤。随着神经分子病理的發展，一系列对胶质瘤诊断和预后有用的生物标记物被发现，并应用于临床诊断和用药指导中，2016年WHO神经系统肿瘤白皮书首次推出整合了组织学表型和基因表型的中枢神经系统肿瘤分类，是分子病理加入神经系统肿瘤诊断中的一次进步，也是整合诊断的大趋势[1]。新版指南在哈勒姆共识整合诊断的基础上，对弥漫性胶质瘤进行基因分型的统计，基于基因表型和生物学行为，对弥漫性胶质瘤的重新分类，将所有弥漫浸润性胶质瘤包括星性细胞和少突胶质细胞来源的肿瘤归为一类，并且在二级条目上有根据相应基因分型进行分类，比如胶质母细胞瘤伴少突成分的删除和弥漫性中线胶质瘤的加入，确定染色体1p/19q联合性缺失在少突胶质瘤中的诊断意义等[1-2]。新版指南将具有相似预后标志物的弥漫性胶质瘤归为一类，具有更强的预后价值，并且为具有相似生物学和基因学特征的肿瘤提供更佳的治疗方案。
, http://www.100md.com
1 生物标记物介绍
指南主要推荐的分子检测内容主要有IDH、ATRX、1p/19q、EGFR扩增、PTEN缺失和新加入的H3K27M突变等。现今对胶质瘤发展进程的猜测主要倾向于祖细胞早期发生IDH突变和G-CpG岛甲基化[3]，若发生1p/19q的缺失则发展成为少突胶质瘤，若发生TP53突变和ATRX突变则分化为星形细胞瘤，随后则可能突变成为级别更高的胶质瘤[4]，在这一过程中细胞内基因状态的改变是导致疾病发生发展的主要因素，因此对生物标记物的检测对疾病的诊断和预后都非常重要。
1.1异柠檬酸脱氢酶
异柠檬酸脱氢酶(isocitrate dehydrogenase，IDH)是三羧酸循环中的一种关键性限速酶，催化异柠檬酸(isocitric acid)氧化脱羧生成α-酮戊二酸(α-KG)及CO2，为细胞新陈代谢提供能量和生物合成的前体物质。IDH基因家族有三种异构酶(IDH1，IDH2和IDH3)。IDH1和IDH2的突变在原发性GBM中发生率很低，与10号染色体缺失和EGFR扩增呈负相关；但是在继发性GBM和WHOⅡ级、Ⅲ级胶质瘤中发生率很高，并与TP53突变、染色体1p/19q杂合性缺失呈正相关[5，6]。新版指南将IDH是否突变作为胶质瘤分类的一项重要依据，对弥漫性胶质瘤的分类和预后有显著的指导作用，根据多家机构对多例脑胶质瘤的统计发现，发生IDH突变的患者无进展生存期和总生存期更久，对间变少突胶质瘤和胶质母细胞瘤有很强的预测价值，并且可以作为鉴定胶质增生和胶质瘤的因素之一。
IDH1(R132H)突变占IDH总突变的90%以上，它是由IDH1基因第395位的鸟嘌呤突变为腺嘌呤(CGT-CAT)，进而导致编码蛋白中第132位精氨酸(R)被组氨酸(H)取代所造成[7]，此外，还有IDH1(R132S)、IDH2(R172K)等。由于IDH在细胞内含量非常丰富，IHC显示阳性的结果可信程度较高，对阴性的病例新版指南推荐使用测序技术来确认IDH状态。, 百拇医药(马晓菁)