银屑病样模型的研究进展(2)
5.1与血管异常生成有关的转基因动物模型
研究者通过各自的启动因子建立血管内皮生长因子(VEGF)转基因小鼠模型和Tie转基因小鼠模型。VEGF作为促血管生成因子，可增加微血管通透性，使内皮细胞分裂、增殖加速，促进新生血管形成。其在银屑病患者的血清及皮损中都高表达[12]。
5.2与SATA3途径相关的转基因动物模型
SATA3是信号转导因子和转录激活因子家族的成员之一，在银屑病发病机制中起信号转导作用，需KRT5 或 KRT14等激活子将其转入鼠细胞建立转基因模型。研究表明，IL-20、IL-6、T细胞等都能激活SATA3途径，而SATA3途径的激活又能促进VEGF的分泌，促进血管形成。SATA3已成为临床治疗银屑病的作用靶点。
5.3与转化生长因子β家族有关的转基因动物模型
, 百拇医药
转化生长因子超家族(transforming growth factor，TGF)包括TGF-α与TGF-βs两大类。TGF-β是一类具有多重生物学作用的调节蛋白，如细胞增殖、血管生成、细胞有丝分裂、伤口愈合及骨生成等。Li[13]等建立用角蛋白K5引导TGF-β1在KC基底层及毛囊的转基因动物模型，新生小鼠出现类似银屑病样表现，组织病理伴随有炎症细胞浸润及细胞因子的大量表达等。
银屑病转基因动物模型还可从各个角度进一步深入的总结研究，以上各类转基因动物虽都可表现出银屑病样皮损，但仍不能全面的解释疾病发病中各种复杂因素的关联。
6 T淋巴细胞相关性动物模型
随着免疫学研究的逐步深入，研究者发现T淋巴细胞功能的异常在银屑病中起着非常重要的影响作用[14]。因此，为了更好的探讨T细胞与银屑病的相关性，我们把与T细胞相关的银屑病动物模型归为一类。其中最著名的是异体移植联合T细胞注射动物模型。研究者将来源于银屑病患者的未受累或受累皮肤移植至SCID鼠，同时注射供体血液来源或皮损来源的T细胞，多数SCID鼠移植皮肤发生鳞屑样改变，皮肤组织病理提示角质层增厚、颗粒层消失、T淋巴细胞浸润等。Schon MP[15]等向免疫缺陷鼠体内注射幼稚CD4+T细胞，经1～2个月饲养后，小鼠皮肤出现银屑病样改变。此类模型打破了传统的单因素的造模思维，把两种致病条件结合在同一个模型中，证明了T细胞在银屑病发病发展过程中至关重要的作用，但是人类T细胞的作用机理较为复杂，还需要我们从各个角度更深入的研究。
, 百拇医药
7体外细胞模型
体外细胞模型经过了近一个世纪的发展，以它针对性强、操作简便、重复性好等特点，现已经成为研究者较为青睐的研究模型，对银屑病的研究也发挥了巨大的作用。人永生化角质形成细胞即HaCaT，其免疫学特征与表皮角质形成细胞非常相似，被广泛的用于抗银屑病药物活性的研究[16]，岑建萍等通过该模型研究表明银屑病诱发药物如碳酸锂、盐酸普萘洛尔和二磷酸氯喹可能影响某些细胞因子(如IL-8、IL-6mRNA)的产生和表达，而这些因子在银屑病皮损的炎症性免疫反應过程中发挥重要的调节作用[17]。经晓杰[18]等成功的建立了来源于人正常皮肤的角朊细胞体外细胞模型，并通过银屑病患者淋巴细胞刺激后出现增殖，从而证明银屑病存在免疫功能异常。
体外细胞模型可以用于研究药物对细胞形态、增殖、凋亡等方面的影响，进行药物评价；通过细 胞因子测定 、基因片段测序等技术对银屑病发病机制 进行推测[19]。
, 百拇医药 8总结
银屑病是皮肤科常见的一种慢性炎症性疾病，对银屑病发病机制的研究已经成为皮肤科领域的一项重要课题。以上各模型均基于不同的发病机制而建立，为人类银屑病的研究提供了依据，在一定程度上为银屑病的药物开发及机制研究提供了新思路新方法，但是各类模型均只能在短期内局限性的模仿银屑病的部分生理病理特点，并没有真正意义上反映人类银屑病的实际发病情况。当然，由于种属差异、遗传因素和环境因素等都局限了以上模型的发展。因此，银屑病模型的完善还需我们从分子水平到遗传环境等各个因素出发，更深入更全面的研究。
参考文献：
[1]赵辨.中国临床皮肤病学[M].江苏：江苏科学技术出版社，2009：1008-1024.
[2]Blumberg H，Conklin D，Xu W F，et al.Interleukin 20：Discovery，Receptor Identification，and Role in Epidermal Function[J].Cell，2001，104(1)：9-19.
, 百拇医药
[3]Gaylarde P M，Brock A P，Sarkany I.Psoriasiform changes in guinea-pig skin from propranolol[J].Clinical&Experimental Dermatology，2010，3(2)：157-160.
[4]韩玲.银屑病药效学动物模型及其在中药新药研究中应用的思考[J].中药药理与临床，2006，22(6)：73-75.
[5]Briggaman R A.Localization of the Defect in Skin Diseases Analyzed in the Human Skin Graft-Nude Mouse Model[J].Current Problems in Dermatology，1980(10)：115-126.
[6]Krueger G G，Manning D D，Malouf J，et al.Long-term maintenance of psoriatic human skin on congenitally athymic(nude) mice[J].Journal of Investigative Dermatology，1975，64(5)：307-312., http://www.100md.com(陈琼)
研究者通过各自的启动因子建立血管内皮生长因子(VEGF)转基因小鼠模型和Tie转基因小鼠模型。VEGF作为促血管生成因子，可增加微血管通透性，使内皮细胞分裂、增殖加速，促进新生血管形成。其在银屑病患者的血清及皮损中都高表达[12]。
5.2与SATA3途径相关的转基因动物模型
SATA3是信号转导因子和转录激活因子家族的成员之一，在银屑病发病机制中起信号转导作用，需KRT5 或 KRT14等激活子将其转入鼠细胞建立转基因模型。研究表明，IL-20、IL-6、T细胞等都能激活SATA3途径，而SATA3途径的激活又能促进VEGF的分泌，促进血管形成。SATA3已成为临床治疗银屑病的作用靶点。
5.3与转化生长因子β家族有关的转基因动物模型
, 百拇医药
转化生长因子超家族(transforming growth factor，TGF)包括TGF-α与TGF-βs两大类。TGF-β是一类具有多重生物学作用的调节蛋白，如细胞增殖、血管生成、细胞有丝分裂、伤口愈合及骨生成等。Li[13]等建立用角蛋白K5引导TGF-β1在KC基底层及毛囊的转基因动物模型，新生小鼠出现类似银屑病样表现，组织病理伴随有炎症细胞浸润及细胞因子的大量表达等。
银屑病转基因动物模型还可从各个角度进一步深入的总结研究，以上各类转基因动物虽都可表现出银屑病样皮损，但仍不能全面的解释疾病发病中各种复杂因素的关联。
6 T淋巴细胞相关性动物模型
随着免疫学研究的逐步深入，研究者发现T淋巴细胞功能的异常在银屑病中起着非常重要的影响作用[14]。因此，为了更好的探讨T细胞与银屑病的相关性，我们把与T细胞相关的银屑病动物模型归为一类。其中最著名的是异体移植联合T细胞注射动物模型。研究者将来源于银屑病患者的未受累或受累皮肤移植至SCID鼠，同时注射供体血液来源或皮损来源的T细胞，多数SCID鼠移植皮肤发生鳞屑样改变，皮肤组织病理提示角质层增厚、颗粒层消失、T淋巴细胞浸润等。Schon MP[15]等向免疫缺陷鼠体内注射幼稚CD4+T细胞，经1～2个月饲养后，小鼠皮肤出现银屑病样改变。此类模型打破了传统的单因素的造模思维，把两种致病条件结合在同一个模型中，证明了T细胞在银屑病发病发展过程中至关重要的作用，但是人类T细胞的作用机理较为复杂，还需要我们从各个角度更深入的研究。
, 百拇医药
7体外细胞模型
体外细胞模型经过了近一个世纪的发展，以它针对性强、操作简便、重复性好等特点，现已经成为研究者较为青睐的研究模型，对银屑病的研究也发挥了巨大的作用。人永生化角质形成细胞即HaCaT，其免疫学特征与表皮角质形成细胞非常相似，被广泛的用于抗银屑病药物活性的研究[16]，岑建萍等通过该模型研究表明银屑病诱发药物如碳酸锂、盐酸普萘洛尔和二磷酸氯喹可能影响某些细胞因子(如IL-8、IL-6mRNA)的产生和表达，而这些因子在银屑病皮损的炎症性免疫反應过程中发挥重要的调节作用[17]。经晓杰[18]等成功的建立了来源于人正常皮肤的角朊细胞体外细胞模型，并通过银屑病患者淋巴细胞刺激后出现增殖，从而证明银屑病存在免疫功能异常。
体外细胞模型可以用于研究药物对细胞形态、增殖、凋亡等方面的影响，进行药物评价；通过细 胞因子测定 、基因片段测序等技术对银屑病发病机制 进行推测[19]。
, 百拇医药 8总结
银屑病是皮肤科常见的一种慢性炎症性疾病，对银屑病发病机制的研究已经成为皮肤科领域的一项重要课题。以上各模型均基于不同的发病机制而建立，为人类银屑病的研究提供了依据，在一定程度上为银屑病的药物开发及机制研究提供了新思路新方法，但是各类模型均只能在短期内局限性的模仿银屑病的部分生理病理特点，并没有真正意义上反映人类银屑病的实际发病情况。当然，由于种属差异、遗传因素和环境因素等都局限了以上模型的发展。因此，银屑病模型的完善还需我们从分子水平到遗传环境等各个因素出发，更深入更全面的研究。
参考文献：
[1]赵辨.中国临床皮肤病学[M].江苏：江苏科学技术出版社，2009：1008-1024.
[2]Blumberg H，Conklin D，Xu W F，et al.Interleukin 20：Discovery，Receptor Identification，and Role in Epidermal Function[J].Cell，2001，104(1)：9-19.
, 百拇医药
[3]Gaylarde P M，Brock A P，Sarkany I.Psoriasiform changes in guinea-pig skin from propranolol[J].Clinical&Experimental Dermatology，2010，3(2)：157-160.
[4]韩玲.银屑病药效学动物模型及其在中药新药研究中应用的思考[J].中药药理与临床，2006，22(6)：73-75.
[5]Briggaman R A.Localization of the Defect in Skin Diseases Analyzed in the Human Skin Graft-Nude Mouse Model[J].Current Problems in Dermatology，1980(10)：115-126.
[6]Krueger G G，Manning D D，Malouf J，et al.Long-term maintenance of psoriatic human skin on congenitally athymic(nude) mice[J].Journal of Investigative Dermatology，1975，64(5)：307-312., http://www.100md.com(陈琼)
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