银屑病样模型的研究进展(1)
摘要：银屑病是一种常见并易复发的慢性炎症性皮肤病。迄今为止，银屑病真正的发病原因及其机制国内外研究者均未能完全阐明。本文就多年来各种银屑病模型的研究进行整理分析，为新模型的发展方向提供参考。发现虽然各种模型在一定程度上为银屑病的药物开发及机制研究提供了新思路新方法，但是均只能在短期内局限性的模仿银屑病的部分生理病理特点，并没有真正意义上反映人类银屑病的实际发病情况。因此，银屑病模型的完善还需我们从分子水平到遗传环境等各个因素出发，更深入更全面的研究。
关键词：银屑病；动物模型；细胞模型；发病机制
中图分类号：R758.63 文献标识码：A 文章编号：1006-1959(2017)18-0038-03
银屑病俗称“牛皮癣”，是一种常见并易复发的慢性炎症性皮肤病。红斑、白色鳞屑、薄膜现象、点状出血现象是本病主要临床特征，部分患者伴有关节病变。组织病理学主要表现为角质增厚，主要是角化不全、乳头部的血管扭曲扩张、真皮上部有炎细胞浸润[1]。银屑病已成为皮肤科领域重点研究的疾病之一。迄今为止，银屑病真正的发病原因及其机制国内外研究者都未能完全阐明。本文就多年来各种银屑病模型的研究进行整理分析，了解各种模型的作用特点及限制，为新模型的发展方向提供参考。
1 自发性动物模型
该种动物模型是指实验动物在长期的进化过程中未经任何外部的人工处置，在自然情况下发生的疾病模型，该种动物模型自发突变且产生银屑病样病变，其组织病理主要表现为表皮过度增生，主要是棘层肥厚、中性粒细胞巨噬细胞和肥大细胞浸润、真皮血管扩张及新生等。
目前用于银屑病研究的常见的动物模型主要包括缺皮脂突变鼠(asebia，ab)、鱼鳞状皮肤突变小鼠(ichthyosis，ic)、无毛突变鼠(hair-less，hr)和鳞片状皮肤突变鼠(flaky skin，fsn)。该系小鼠的某些病变特征与人类银屑病有一定的相似性，均能从某一角度阐明银屑病的发病机制。因此，研究肥大细胞及神经肽P物质在银屑病发病机制中所起的作用可选asebia突变鼠模型。鳞片状皮肤突变鼠不仅皮肤外观具有银屑病样皮损，组织病理学特点与人类银屑病的发生、发展也非常相似，帮助人类从分子学角度研究银屑病的发病机制，已成为自发性动物模型中最常用的研究对象之一[2]。但是，自发性突变鼠因其表皮缺乏T淋巴细胞，环孢菌素等免疫抑制剂对其治疗不显著，所以用于银屑病发病机制和药物的研究又有其自身的局限性。
2 诱发性动物模型
在动物皮肤上用人工刺激的方法，使其出现类似人类银屑病的组织病理特征。通常采用的方法有紫外线照射、外涂化学刺激剂或药物、角质层剥脱及损伤愈合等。Gaylarde[3]等人将普萘洛尔涂在豚鼠耳、背侧皮肤上造成了表皮角化不全和、棘层肥厚、角质层内细胞浸润等类似银病的病理改变。以上各种方法操作简便，重复性好，在早期利用动物模型研究银屑病中发挥过重要的作用，主要用于表皮增生動力学和药物筛选等。但是，此类模型所表现的病理变化仅是对表皮损伤的迟发反应，与人类银屑病的总体特征相差甚远，目前已很少采用。
3 评价药效动物模型
该型动物模型主要有以下两种传统的动物模型[4]：①雌鼠阴道上皮模型，动情期小鼠因雌激素刺激其阴道上皮细胞增生活跃、转换加快，与人类银屑病角化增生、角化不全相类似。故药物若能抑制小鼠阴道上皮细胞的增殖，则认为其具有抗银屑病作用。②小鼠尾部鳞片模型，小鼠尾鳞片因表皮正常角化缺乏颗粒层，其角化不全与人类银屑病表皮相似，故可模拟银屑病角化不全的特点。此类模型用于筛选抗银屑病药物经济易行，国内外研究者沿用至今。
4 异体移植动物模型
将银屑病患者皮损组织移植到免疫缺陷小鼠身上，使其存活生长，并在一段时间内维持原来的大部分特征[5]。裸鼠是先天性无胸腺的免疫缺陷小鼠，在一定情况下不排斥来自异种动物的移植组织，故裸鼠可作为人皮肤组织的受体。早在1975年Krueger [6]等就将人类银屑病皮肤组织移植于裸鼠，经11 w观察后分析裸鼠能维持来自于人体的银屑病病变皮损，可以在裸鼠活体上进行银屑病研究。目前，应用较为广泛的模型是严重联合免疫缺陷病(severe combined immunodeficiency disease，SCID) 免疫缺陷鼠模型，由于淋巴细胞抗原受体基因重排受阻，鼠产生体液免疫和细胞免疫系统缺陷，可接受异种组织移植而不发生排斥反应，因此可将银屑病患者的皮皮移植到SCID鼠。移植皮肤存活率高且存活时间达6 w，部分SCID 鼠保留了较高标准的NK 细胞量和功能，故时间可达数月并能保持皮损原有病变特征[7-8]。AGR129 鼠因缺乏活性重组酶基因而导致缺乏 T、B淋巴细胞和未分化的NK细胞，故可维持移自与人类银屑病皮肤，建立异体移植动物模型[9]。
相比其他只能模拟银屑病的部分病理改变的动物模型，上述几种鼠模型能较完整地维持银屑病的相对复杂的组织病理学及免疫变化，所以是银屑病短期内活体研究、细胞动力学研究合适的动物模型。但该类小鼠免疫功能严重缺陷易被各种微生物感染，故其饲养环境较为严格，成本较高；该模型移植皮片无法长期维持银屑病特征，仅适于短期研究，其反映的银屑病病理特征也只局限于皮损本身，不能完全模拟发病过程。上述原因均限制了异体移植动物模型的进一步推广应用。
5 转基因动物模型
研究者通过转基因技术将外源性基因导入动物细胞或删除内源性基因建立转基因动物模型[10]。自1990年起，该模型已被广泛的用于不同疾病发病机制的研究。银屑病是一种与多基因相关的遗传倾向性疾病，故目前银屑病转基因鼠模型种类繁多。这些转基因鼠虽然都能表现出不同程度的银屑病样特征，但每个模型都有自身特定增殖的细胞因子。根据银屑病免疫学方面的发病机制可将该模型分为以下几种[11]。, http://www.100md.com(陈琼)
关键词：银屑病；动物模型；细胞模型；发病机制
中图分类号：R758.63 文献标识码：A 文章编号：1006-1959(2017)18-0038-03
银屑病俗称“牛皮癣”，是一种常见并易复发的慢性炎症性皮肤病。红斑、白色鳞屑、薄膜现象、点状出血现象是本病主要临床特征，部分患者伴有关节病变。组织病理学主要表现为角质增厚，主要是角化不全、乳头部的血管扭曲扩张、真皮上部有炎细胞浸润[1]。银屑病已成为皮肤科领域重点研究的疾病之一。迄今为止，银屑病真正的发病原因及其机制国内外研究者都未能完全阐明。本文就多年来各种银屑病模型的研究进行整理分析，了解各种模型的作用特点及限制，为新模型的发展方向提供参考。
1 自发性动物模型
该种动物模型是指实验动物在长期的进化过程中未经任何外部的人工处置，在自然情况下发生的疾病模型，该种动物模型自发突变且产生银屑病样病变，其组织病理主要表现为表皮过度增生，主要是棘层肥厚、中性粒细胞巨噬细胞和肥大细胞浸润、真皮血管扩张及新生等。
目前用于银屑病研究的常见的动物模型主要包括缺皮脂突变鼠(asebia，ab)、鱼鳞状皮肤突变小鼠(ichthyosis，ic)、无毛突变鼠(hair-less，hr)和鳞片状皮肤突变鼠(flaky skin，fsn)。该系小鼠的某些病变特征与人类银屑病有一定的相似性，均能从某一角度阐明银屑病的发病机制。因此，研究肥大细胞及神经肽P物质在银屑病发病机制中所起的作用可选asebia突变鼠模型。鳞片状皮肤突变鼠不仅皮肤外观具有银屑病样皮损，组织病理学特点与人类银屑病的发生、发展也非常相似，帮助人类从分子学角度研究银屑病的发病机制，已成为自发性动物模型中最常用的研究对象之一[2]。但是，自发性突变鼠因其表皮缺乏T淋巴细胞，环孢菌素等免疫抑制剂对其治疗不显著，所以用于银屑病发病机制和药物的研究又有其自身的局限性。
2 诱发性动物模型
在动物皮肤上用人工刺激的方法，使其出现类似人类银屑病的组织病理特征。通常采用的方法有紫外线照射、外涂化学刺激剂或药物、角质层剥脱及损伤愈合等。Gaylarde[3]等人将普萘洛尔涂在豚鼠耳、背侧皮肤上造成了表皮角化不全和、棘层肥厚、角质层内细胞浸润等类似银病的病理改变。以上各种方法操作简便，重复性好，在早期利用动物模型研究银屑病中发挥过重要的作用，主要用于表皮增生動力学和药物筛选等。但是，此类模型所表现的病理变化仅是对表皮损伤的迟发反应，与人类银屑病的总体特征相差甚远，目前已很少采用。
3 评价药效动物模型
该型动物模型主要有以下两种传统的动物模型[4]：①雌鼠阴道上皮模型，动情期小鼠因雌激素刺激其阴道上皮细胞增生活跃、转换加快，与人类银屑病角化增生、角化不全相类似。故药物若能抑制小鼠阴道上皮细胞的增殖，则认为其具有抗银屑病作用。②小鼠尾部鳞片模型，小鼠尾鳞片因表皮正常角化缺乏颗粒层，其角化不全与人类银屑病表皮相似，故可模拟银屑病角化不全的特点。此类模型用于筛选抗银屑病药物经济易行，国内外研究者沿用至今。
4 异体移植动物模型
将银屑病患者皮损组织移植到免疫缺陷小鼠身上，使其存活生长，并在一段时间内维持原来的大部分特征[5]。裸鼠是先天性无胸腺的免疫缺陷小鼠，在一定情况下不排斥来自异种动物的移植组织，故裸鼠可作为人皮肤组织的受体。早在1975年Krueger [6]等就将人类银屑病皮肤组织移植于裸鼠，经11 w观察后分析裸鼠能维持来自于人体的银屑病病变皮损，可以在裸鼠活体上进行银屑病研究。目前，应用较为广泛的模型是严重联合免疫缺陷病(severe combined immunodeficiency disease，SCID) 免疫缺陷鼠模型，由于淋巴细胞抗原受体基因重排受阻，鼠产生体液免疫和细胞免疫系统缺陷，可接受异种组织移植而不发生排斥反应，因此可将银屑病患者的皮皮移植到SCID鼠。移植皮肤存活率高且存活时间达6 w，部分SCID 鼠保留了较高标准的NK 细胞量和功能，故时间可达数月并能保持皮损原有病变特征[7-8]。AGR129 鼠因缺乏活性重组酶基因而导致缺乏 T、B淋巴细胞和未分化的NK细胞，故可维持移自与人类银屑病皮肤，建立异体移植动物模型[9]。
相比其他只能模拟银屑病的部分病理改变的动物模型，上述几种鼠模型能较完整地维持银屑病的相对复杂的组织病理学及免疫变化，所以是银屑病短期内活体研究、细胞动力学研究合适的动物模型。但该类小鼠免疫功能严重缺陷易被各种微生物感染，故其饲养环境较为严格，成本较高；该模型移植皮片无法长期维持银屑病特征，仅适于短期研究，其反映的银屑病病理特征也只局限于皮损本身，不能完全模拟发病过程。上述原因均限制了异体移植动物模型的进一步推广应用。
5 转基因动物模型
研究者通过转基因技术将外源性基因导入动物细胞或删除内源性基因建立转基因动物模型[10]。自1990年起，该模型已被广泛的用于不同疾病发病机制的研究。银屑病是一种与多基因相关的遗传倾向性疾病，故目前银屑病转基因鼠模型种类繁多。这些转基因鼠虽然都能表现出不同程度的银屑病样特征，但每个模型都有自身特定增殖的细胞因子。根据银屑病免疫学方面的发病机制可将该模型分为以下几种[11]。, http://www.100md.com(陈琼)
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