踝关节大骨节病的相关研究进展(2)
1.2食物真菌毒素污染 研究发现与KBD发病有关系的真菌毒素有T-2毒素、雪腐镰刀菌烯醇(NIV)毒素、脱氧雪腐镰刀菌烯醇(DON)毒素、串珠镰刀菌素(MON)毒素、丁烯酸内酯(BUT)毒素[17]。Guan等[18]通过建立低硒条件下T-2毒素中毒大鼠KBD动物模型观察大鼠关节软骨病理发现，低硒加T-2毒素组大鼠在骨质交界处的软骨组织中可见深层片状坏死，关节软骨坏死灶近骨缘可出现数层重叠的波纹状钙化线，钙化线下肥大细胞数量减少甚至消失，钙化线上下细胞排列紊乱。Yang HJ等[19]研究发现T-2毒素在缺硒状态下能诱导软骨细胞的凋亡。何颖等[20]通过T-2毒素和T-2毒素+硒分别作用于ITS(常规培养基含1%ITS)诱导的鼠软骨前体细胞系ATDC5细胞来测T-2毒素和硒对软骨不同分化层细胞增殖的影响，发现当ITS诱导21 d后，ATDC5细胞对T-2毒素的敏感性低于其他不同分化层细胞，加硒后对T-2毒素的敏感性仍低于其他不同分化层细胞；该实验提示T-2毒素极有可能通过血液进人骨髓等途径后进入软骨深层，从而使深层细胞首先发生坏死，同时为大骨节病软骨层坏死的机制提供了新的线索。李锦等[21]研究表明：NIV毒素作用于入骨细胞后对软骨细胞骨架蛋白的结构和分布均有明显的改变，随着毒素浓度的升高，到中、高浓度时(0.2 μg/ml、0.4 μg/ml)，软骨细胞骨架蛋白将出现不可逆的改变，在HE染色下可看到有软骨细胞的坏死。
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1.3饮用水有机物中毒 饮用水有机物中毒是指病区饮用水被植物分解残骸腐殖酸污染从而导致人体发生的一种慢性中毒性疾病。调查研究表明，病区饮用水中腐殖质酸含量较非病区高[22]。腐殖酸对软骨中Ⅱ型胶原蛋白的直接损伤作用，能干扰软骨细胞中胶原蛋白的合成，同时还影响蛋白多糖的合成和分泌，抑制半乳糖基羟化糖基化转移酶的活性，干扰胶原细胞的翻译后修饰过程，最终导致软骨的营养不良， 引起过早的萎缩、退变[23]。
1.4基因Kenjiro I[24] 研究表明，大骨节病与染色体短串联重复序列的变异体有关。另外有研究发现，大骨节病软骨细胞的损害与多个基因通路和细胞转导信号的异常有关；且大骨节病区患者的D12S1638和D12S367 等位基因分布与病区非大骨节病患者和非病区正常人有明显差异[25]。Yang Z等[26]通过对6个家庭中均患有大骨节病的19人的基因进行分析发现，HLA-DRB1和CD2AP基因是大骨节病的易感基因。Zhang F 等[27]研究发现，ABI3BP基因是KBD的新型易感基因。王卓偉[28]等对大骨节病差异表达基因PAPSS2在MC3T3-E1细胞成骨样分化过程中的表达及其对碱性磷酸酶(ALP)活性和细胞矿化的影响进行研究发现，PAPSS2可调节成骨细胞ALP活性和细胞矿化作用，其异常表达可能会导致大骨节病骨骼病变。Shi等[29]通过对274例KBD患者和248例对照组人群COL9A1、COL9A2、COL9A3基因单核苷酸多态性(SNP)进行测定，发现COL9A1基因的rs6910140多态性与KBD显著相关，说明COL9A1基因在KBD发展中有重要作用。
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1.5炎症反应 长期流行病学调查研究发现，KBD是一种非炎症性疾病，但有研究者在大骨节患者的关节滑液[30-32]和血清[33-35]中发现了炎症因子。Sokolove J L[36]等研究表明，大骨节病是软骨细胞凋亡、软骨损伤、衰老和免疫反应的共同作用的结果，与骨关节炎相似，炎症在大骨节病的进展中起着推动作用。Jing Han[12]等认为，了解大骨节病不仅是一种地方病，也是一种炎症性疾病，这可以帮助我们了解大骨节病在发生、发展过程中炎症反应的作用，同时并寻求一种可能的解释来说明在大骨节病进展中的环境因素和环境应答基因及蛋白质表达之间的相互作用。
2踝关节影像学表现
成人大骨节病是儿童期大骨节病的后遗骨关节病，踝关节大骨节病的诊断主要依据X 线检查，其X 线片有如下表现。
2.1胫骨远端 患者因儿童时期多有胫骨干骺端肥大、囊变、边缘硬化，凹陷等改变，到成人发病时一般有胫骨远端粗大、骨赘形成，前后径増宽呈号角征或烟囱征，胫距关节边缘硬化、关节面模糊、关节间隙模糊(最常见)、变窄、消失[37-39]。
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2.2距骨 一般改变为体积小而密度増高不均，距骨滑车硬化、低平、塌陷、甚至畸形、关节面硬化并凸凹不平，距骨颈缩短、距骨头上翘[3，37-40]。
2.3跟骨 一般改变为硬化、畸形、短缩、严重短缩、载距突变浅甚至消失，跟骨角变小，跟骨结节向跟骨后端移位，跟距关节间隙模糊(最常见)、变窄、消失，跟骨长度、长度与高度比率均变小，且长度、长度与高度比率的改变有临床意义[37，40，41]。Zeng Yi[37]等通过对跟骨长度、高度、长度与高度比率、结节关节角、前角、跖角的测量并与疫区正常人相比发现跟骨长度、长度与高度比率改变有临床意义，而跟骨高度、结节关节角、前角、跖角的改变无临床意义。
2.4足舟骨 一般改变为硬化、囊变、畸形，舟状改变、皮质变薄、前后径缩短，足弓变小、扁平；舟距关节边缘硬化、骨刺形成，舟距关节间隙减小甚至消失[3，37，38，41]。
踝关节的X线片改变虽然有以上多种表现，许多临床影像学资料表明距骨短小、凹陷、畸形，跟骨短缩畸形，足弓扁平，胫骨远端前后径延长畸形可认为是KBD病踝关节X片的特征性改变[37，41]，这些特征性改变对踝关节大骨节病的诊断起决定性作用。
3鉴别诊断
在X线片上，成人大骨节病踝关节部病变需与类风湿性关节炎、踝关节陈旧骨折并创伤性关节、距骨缺血性坏死、神经性关节病相鉴别。
3.1类风湿性关节炎 类风湿性关节炎好发于四肢小关节，中晚期类风湿性关节炎患者踝关节X 线表现为关节周围骨质疏松、关节间隙变窄、软骨下小囊肿样骨破坏、边缘侵蚀性骨破坏及关节半脱位等；而成人大骨节病患者无明显的骨质疏松，胫距骨关节面硬化，且有骨端增大，胫骨远端粗大、骨赘形成，前后径増宽呈号角征或烟囱征，胫距关节边缘硬化、关节间隙模糊、变窄、消失，再结合类风湿因子等实验室检查即可鉴别[42]。, 百拇医药(刘艳君 刘时璋)
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1.3饮用水有机物中毒 饮用水有机物中毒是指病区饮用水被植物分解残骸腐殖酸污染从而导致人体发生的一种慢性中毒性疾病。调查研究表明，病区饮用水中腐殖质酸含量较非病区高[22]。腐殖酸对软骨中Ⅱ型胶原蛋白的直接损伤作用，能干扰软骨细胞中胶原蛋白的合成，同时还影响蛋白多糖的合成和分泌，抑制半乳糖基羟化糖基化转移酶的活性，干扰胶原细胞的翻译后修饰过程，最终导致软骨的营养不良， 引起过早的萎缩、退变[23]。
1.4基因Kenjiro I[24] 研究表明，大骨节病与染色体短串联重复序列的变异体有关。另外有研究发现，大骨节病软骨细胞的损害与多个基因通路和细胞转导信号的异常有关；且大骨节病区患者的D12S1638和D12S367 等位基因分布与病区非大骨节病患者和非病区正常人有明显差异[25]。Yang Z等[26]通过对6个家庭中均患有大骨节病的19人的基因进行分析发现，HLA-DRB1和CD2AP基因是大骨节病的易感基因。Zhang F 等[27]研究发现，ABI3BP基因是KBD的新型易感基因。王卓偉[28]等对大骨节病差异表达基因PAPSS2在MC3T3-E1细胞成骨样分化过程中的表达及其对碱性磷酸酶(ALP)活性和细胞矿化的影响进行研究发现，PAPSS2可调节成骨细胞ALP活性和细胞矿化作用，其异常表达可能会导致大骨节病骨骼病变。Shi等[29]通过对274例KBD患者和248例对照组人群COL9A1、COL9A2、COL9A3基因单核苷酸多态性(SNP)进行测定，发现COL9A1基因的rs6910140多态性与KBD显著相关，说明COL9A1基因在KBD发展中有重要作用。
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1.5炎症反应 长期流行病学调查研究发现，KBD是一种非炎症性疾病，但有研究者在大骨节患者的关节滑液[30-32]和血清[33-35]中发现了炎症因子。Sokolove J L[36]等研究表明，大骨节病是软骨细胞凋亡、软骨损伤、衰老和免疫反应的共同作用的结果，与骨关节炎相似，炎症在大骨节病的进展中起着推动作用。Jing Han[12]等认为，了解大骨节病不仅是一种地方病，也是一种炎症性疾病，这可以帮助我们了解大骨节病在发生、发展过程中炎症反应的作用，同时并寻求一种可能的解释来说明在大骨节病进展中的环境因素和环境应答基因及蛋白质表达之间的相互作用。
2踝关节影像学表现
成人大骨节病是儿童期大骨节病的后遗骨关节病，踝关节大骨节病的诊断主要依据X 线检查，其X 线片有如下表现。
2.1胫骨远端 患者因儿童时期多有胫骨干骺端肥大、囊变、边缘硬化，凹陷等改变，到成人发病时一般有胫骨远端粗大、骨赘形成，前后径増宽呈号角征或烟囱征，胫距关节边缘硬化、关节面模糊、关节间隙模糊(最常见)、变窄、消失[37-39]。
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2.2距骨 一般改变为体积小而密度増高不均，距骨滑车硬化、低平、塌陷、甚至畸形、关节面硬化并凸凹不平，距骨颈缩短、距骨头上翘[3，37-40]。
2.3跟骨 一般改变为硬化、畸形、短缩、严重短缩、载距突变浅甚至消失，跟骨角变小，跟骨结节向跟骨后端移位，跟距关节间隙模糊(最常见)、变窄、消失，跟骨长度、长度与高度比率均变小，且长度、长度与高度比率的改变有临床意义[37，40，41]。Zeng Yi[37]等通过对跟骨长度、高度、长度与高度比率、结节关节角、前角、跖角的测量并与疫区正常人相比发现跟骨长度、长度与高度比率改变有临床意义，而跟骨高度、结节关节角、前角、跖角的改变无临床意义。
2.4足舟骨 一般改变为硬化、囊变、畸形，舟状改变、皮质变薄、前后径缩短，足弓变小、扁平；舟距关节边缘硬化、骨刺形成，舟距关节间隙减小甚至消失[3，37，38，41]。
踝关节的X线片改变虽然有以上多种表现，许多临床影像学资料表明距骨短小、凹陷、畸形，跟骨短缩畸形，足弓扁平，胫骨远端前后径延长畸形可认为是KBD病踝关节X片的特征性改变[37，41]，这些特征性改变对踝关节大骨节病的诊断起决定性作用。
3鉴别诊断
在X线片上，成人大骨节病踝关节部病变需与类风湿性关节炎、踝关节陈旧骨折并创伤性关节、距骨缺血性坏死、神经性关节病相鉴别。
3.1类风湿性关节炎 类风湿性关节炎好发于四肢小关节，中晚期类风湿性关节炎患者踝关节X 线表现为关节周围骨质疏松、关节间隙变窄、软骨下小囊肿样骨破坏、边缘侵蚀性骨破坏及关节半脱位等；而成人大骨节病患者无明显的骨质疏松，胫距骨关节面硬化，且有骨端增大，胫骨远端粗大、骨赘形成，前后径増宽呈号角征或烟囱征，胫距关节边缘硬化、关节间隙模糊、变窄、消失，再结合类风湿因子等实验室检查即可鉴别[42]。, 百拇医药(刘艳君 刘时璋)