常见SD大鼠神经病理性疼痛模型研究(1)
摘 要：本文旨在总结常见SD大鼠神经病理性疼痛模型优缺点，为NP研究者提供模型选择参考。目前主流NP模型主要可分CCI、SNI、SNL、CCD模型四大类。四大类根据不同疾病的研究需要分不同小类，具体文中细述。
关键词：NP；CCI；SNI；SNL；CCD
中图分类号：R-332 文献标识码：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.01.018
文章编号：1006-1959(2018)01-0049-03
Study on the Neuropathic Pain Model of Common SD Rats
WEN Xiao-juan，ZHANG Bo-wen，WU Zhi-bing
, http://www.100md.com
(The First Clinical College of Guangzhou University of Traditional Chinese Medicine，Guangzhou 510405，Guangdong，China)
Abstract：This article aims to summarize the advantages and disadvantages of the common neuropathic pain model of SD rats and to provide a reference for NP researchers to choose the model.The current mainstream NP model can be divided into CCI，SNI，SNL，CCD model four categories.Four major categories according to different diseases need to be divided into different sub-categories，specific details of the article.
, http://www.100md.com
Key words：NP；CCI；SNI；SNL；CCD
2011年国际疼痛研究学会对神经病理性疼痛定义：神经病理性疼痛是由于躯体感觉系统的损伤或疾病所引起的疼痛[1]。这病变原因可是创伤、压迫、感染、肿瘤、药物毒性或自身免疫性疾病等。SD大鼠坐骨神经病理性疼痛模型主要有CCI、SNI、SNL、CCD四大类，CCI衍生出bCCI、iCCI、分级坐骨神经缩窄模型，SNI衍生出mSNI，与SNL类似有pSNL和L5 VRT，CCD模型暂只有一种。
1 NP模型分类
1.1 CCI 慢性坐骨神经缩窄性损伤CCI模型[2]：备皮暴露神经，松扎坐骨神经主干4处，逐层缝合。成功标志：术后大鼠跛行，足呈轻度外翻状，出现舔舐、悬空等痛行为学表现，并呈现持续的疼痛状态。参考Bennett的CCI造模的文献约20篇，此处不一一列举。CCI在发展过程中衍生出bCCI、iCCI以及分级坐骨神經缩窄模型。
, http://www.100md.com
1.1.1 bCCI 薛照静等[3]与CCI模型不同的是双侧均需结扎。
1.1.2 iCCI 林露等[4]结扎坐骨神经前， 用多孔胶片包裹结扎部位神经。
1.1.3分级坐骨神经缩窄模型 陈晔凌等[5]大鼠分C、N0、N1、N2和N4组，参考Grace PM[6]方法。麻醉消毒后，暴露神经，距神经主干上端约8 mm环绕打疏松的、恰恰能沿神经上下滑动的单结。按组别排列N0、N1、N2和N4组对应着打0、1、2、4个互相间隔为1 mm的单结，再逐层缝合，在缝合过程中，根据单结个数在切口周围皮下对应置入5 mm 4、3、2、0段4-0铬制羊肠线，确保手术大腿羊肠线数量一致。余操作同CCI模型。
1.1.4 CCI、bCCI、iCCI 分级坐骨神经缩窄模型比较 机理上，CCI类被认为结扎神经远侧端出现脱髓鞘病变，退化的Schwann细胞产生刺激神经的细胞因子和生长因子，这些因子作用在完整轴索，使疼痛生成。iCCI大鼠是结扎挤压坐骨神经主干，异物刺激导致神经，导致无菌炎症产生疼痛，保留了坐骨神经大部分传导痛觉的C纤维和Aδ纤维成分，但直径较粗的有鞘纤维可能在术后4 w内完全脱髓鞘，导致神经生长因子(NGF)、脑源性神经营养因子(BDNF)等神经营养因子运输障碍并活化小胶质细胞和星型胶质细胞，促进ROS产生释放[7]。NGF、BDNF等神经因子对神经元上的多种离子通道有直接调节作用，分泌减少或缺失可以导致诸如钙激活钾通道，TTX-S钠通道等表达和功能异常，直接影响细胞动作电位阈值，改变细胞兴奋性，增强疼痛反应和氧化应激水平[8]。
, http://www.100md.com
与单侧坐骨神经结扎模型(uCCI)比较，薛照静等[2]认为bCCI数据更加准确，可避免uCCI缺点，uCCI缺点是大鼠双侧大腿重量随时间变化慢慢失衡，对刺激敏感度不一致，导致结果失去真实性。
与CCI比较，林露等[4]发现iCCI大鼠的机械痛敏和热痛敏都明显增强，改变幅度最明显，其MDA表达上升幅度和SOD水平下降程度也最显著。虽然CCI组也有热痛阈和机械痛阈下降，但痛阈下降幅度比iCCI组低。
CCI和iCCI都具有炎症性疼痛和神经性疼痛病理特点，根据氧化应激水平差异和疼痛规律，推断这两种模型疼痛发生机制存在差异：①操作人为差异上，CCI易因结扎力度不同导致大鼠鞘膜水肿坏死程度不同，大鼠容易肢端自噬，自残率高，进而可能影响实验可重复性和实验全程观察；而iCCI由于无菌多孔胶皮的包裹保证了结扎线对神经干均匀压迫，避免丝线对急性期神经鞘膜水肿后的神经干的急性切割，进而保护了坐骨神经的血运营养和对患侧皮肤、肌肉的正常支配，并且明显减少动物的自噬自残[9]。②神经刺激上，iCCI使用无菌胶皮包裹神经，使异物对神经刺激更大，因而iCCI大鼠无菌炎症反应比传统CCI明显，氧化应激也比较增强。综上两点，iCCI会比CCI大鼠产生更持久和剧烈的疼痛表现。, 百拇医药(文晓娟 张博闻 吴智兵)
关键词：NP；CCI；SNI；SNL；CCD
中图分类号：R-332 文献标识码：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.01.018
文章编号：1006-1959(2018)01-0049-03
Study on the Neuropathic Pain Model of Common SD Rats
WEN Xiao-juan，ZHANG Bo-wen，WU Zhi-bing
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(The First Clinical College of Guangzhou University of Traditional Chinese Medicine，Guangzhou 510405，Guangdong，China)
Abstract：This article aims to summarize the advantages and disadvantages of the common neuropathic pain model of SD rats and to provide a reference for NP researchers to choose the model.The current mainstream NP model can be divided into CCI，SNI，SNL，CCD model four categories.Four major categories according to different diseases need to be divided into different sub-categories，specific details of the article.
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Key words：NP；CCI；SNI；SNL；CCD
2011年国际疼痛研究学会对神经病理性疼痛定义：神经病理性疼痛是由于躯体感觉系统的损伤或疾病所引起的疼痛[1]。这病变原因可是创伤、压迫、感染、肿瘤、药物毒性或自身免疫性疾病等。SD大鼠坐骨神经病理性疼痛模型主要有CCI、SNI、SNL、CCD四大类，CCI衍生出bCCI、iCCI、分级坐骨神经缩窄模型，SNI衍生出mSNI，与SNL类似有pSNL和L5 VRT，CCD模型暂只有一种。
1 NP模型分类
1.1 CCI 慢性坐骨神经缩窄性损伤CCI模型[2]：备皮暴露神经，松扎坐骨神经主干4处，逐层缝合。成功标志：术后大鼠跛行，足呈轻度外翻状，出现舔舐、悬空等痛行为学表现，并呈现持续的疼痛状态。参考Bennett的CCI造模的文献约20篇，此处不一一列举。CCI在发展过程中衍生出bCCI、iCCI以及分级坐骨神經缩窄模型。
, http://www.100md.com
1.1.1 bCCI 薛照静等[3]与CCI模型不同的是双侧均需结扎。
1.1.2 iCCI 林露等[4]结扎坐骨神经前， 用多孔胶片包裹结扎部位神经。
1.1.3分级坐骨神经缩窄模型 陈晔凌等[5]大鼠分C、N0、N1、N2和N4组，参考Grace PM[6]方法。麻醉消毒后，暴露神经，距神经主干上端约8 mm环绕打疏松的、恰恰能沿神经上下滑动的单结。按组别排列N0、N1、N2和N4组对应着打0、1、2、4个互相间隔为1 mm的单结，再逐层缝合，在缝合过程中，根据单结个数在切口周围皮下对应置入5 mm 4、3、2、0段4-0铬制羊肠线，确保手术大腿羊肠线数量一致。余操作同CCI模型。
1.1.4 CCI、bCCI、iCCI 分级坐骨神经缩窄模型比较 机理上，CCI类被认为结扎神经远侧端出现脱髓鞘病变，退化的Schwann细胞产生刺激神经的细胞因子和生长因子，这些因子作用在完整轴索，使疼痛生成。iCCI大鼠是结扎挤压坐骨神经主干，异物刺激导致神经，导致无菌炎症产生疼痛，保留了坐骨神经大部分传导痛觉的C纤维和Aδ纤维成分，但直径较粗的有鞘纤维可能在术后4 w内完全脱髓鞘，导致神经生长因子(NGF)、脑源性神经营养因子(BDNF)等神经营养因子运输障碍并活化小胶质细胞和星型胶质细胞，促进ROS产生释放[7]。NGF、BDNF等神经因子对神经元上的多种离子通道有直接调节作用，分泌减少或缺失可以导致诸如钙激活钾通道，TTX-S钠通道等表达和功能异常，直接影响细胞动作电位阈值，改变细胞兴奋性，增强疼痛反应和氧化应激水平[8]。
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与单侧坐骨神经结扎模型(uCCI)比较，薛照静等[2]认为bCCI数据更加准确，可避免uCCI缺点，uCCI缺点是大鼠双侧大腿重量随时间变化慢慢失衡，对刺激敏感度不一致，导致结果失去真实性。
与CCI比较，林露等[4]发现iCCI大鼠的机械痛敏和热痛敏都明显增强，改变幅度最明显，其MDA表达上升幅度和SOD水平下降程度也最显著。虽然CCI组也有热痛阈和机械痛阈下降，但痛阈下降幅度比iCCI组低。
CCI和iCCI都具有炎症性疼痛和神经性疼痛病理特点，根据氧化应激水平差异和疼痛规律，推断这两种模型疼痛发生机制存在差异：①操作人为差异上，CCI易因结扎力度不同导致大鼠鞘膜水肿坏死程度不同，大鼠容易肢端自噬，自残率高，进而可能影响实验可重复性和实验全程观察；而iCCI由于无菌多孔胶皮的包裹保证了结扎线对神经干均匀压迫，避免丝线对急性期神经鞘膜水肿后的神经干的急性切割，进而保护了坐骨神经的血运营养和对患侧皮肤、肌肉的正常支配，并且明显减少动物的自噬自残[9]。②神经刺激上，iCCI使用无菌胶皮包裹神经，使异物对神经刺激更大，因而iCCI大鼠无菌炎症反应比传统CCI明显，氧化应激也比较增强。综上两点，iCCI会比CCI大鼠产生更持久和剧烈的疼痛表现。, 百拇医药(文晓娟 张博闻 吴智兵)