肠道微生物在精神分裂症中的研究进展(2)
此外，肠道微生物菌群还可以直接对免疫系统造成影响，因此，免疫激活可能是肠道菌群向中枢神经系统传递信息的途径[9]。该途径的实现可以依靠于迷走神经、短链脂肪酸和一些可溶性介质在肠道和大脑之间提供的双向通讯通路[10]。肠道菌群还可以通过促进T细胞的积累和转化来增强药物的抗肿瘤免疫效果[11]。小胶质细胞是中枢神经系统的免疫细胞，研究发现，肠道菌群的代谢改变能调节小胶质细胞的成熟和功能，从而影响中枢神经系统的功能[12]。这些研究说明肠道菌群对生物体的免疫功能起着至关重要的作用，免疫系统在维持肠道稳态及机体健康中起着重要作用。
2肠道菌群和精神分裂症
全基因组关联研究(genome-wide association study，GWAS)发现了大量的精神分裂症高危候选基因[13]，虽然已鉴定的精神分裂症高危基因只占了其中的一小部分，但是这些已知的基因位点中很大部分被认为参与人体炎症和免疫反应的调节。先前的一些研究表明精神分裂症与全身免疫系统的改变有关，如低度慢性症(血浆细胞因子、可溶性细胞因子受体、趋化因子增加等)和T细胞的激活等[2，14]。在精神分裂症患者中，低度炎症状态普遍存在[15]，尽管这种炎症起源的机制还不清楚，但是最近和以往的研究均表明此症状的发生和肠道菌群的失调相关。关于肠道炎症和精神分裂症之间的研究最早开始于1953年，Buscain等人对82位精神分裂症患者进行了尸检研究，结果表明50%的精神分裂症患者同时患有胃炎，88%的患者同时患有肠炎，92%的患者患有结肠炎[16]。相反地，被诊断为肠易激综合症(irritable bowel syndrome，IBS)的患者同時伴有精神类疾病的概率高达54%～94%[17]，其中伴有精神分裂症的概率高达20%[18]。这意味着肠道微生物菌群和精神分裂症之间有着直接、紧密的联系，有人猜测这可能的机制是肠道菌群通过移位进入到体循环从而引起低度炎症的发生[19]。在这个过程中，许多生物指标被证实能表征精神分裂症病理生理过程中肠道炎症的作用，而这些生物标志物的检测通常基于炎症过程中微生物菌群的移位过程。例如，精神分裂症患者中抗酿酒酵母的抗体水平提高了，尤其是在精神分裂症的发病初期，这种变化尤为明显[20]。随后对不同肠道共生酵母菌株的变化进行了研究，发现白色念珠菌的抗体水平在精神分裂症患者中没有显著性的变化，但是在患有胃肠道炎症的患者中有明显的变化[21]。
, 百拇医药
此外，精神分裂症现在公认的主要病理之一就是NMDA受体的功能退化，NMDA受体能参与调控动物体的脑内突触形成进而影响学习记忆。NMDA受体的表达改变已被证实能造成精神分裂症患者的认知功能障碍，通过动物实验表明，给小鼠喂NMDA受体拮抗剂能使其产生类精神分裂症的行为表型。当宿主NMDA受体的功能提高时，产生类精神分裂症表型的小鼠行为表现会得到改善，认知功能也会有所提高[22]。同时，脑源性神经营养因子BDNF表达水平的变化被认为是精神分裂症患者表现出认知缺陷的分子机制之一[23]，一些研究在精神分裂症患者死后检测其大脑中的BDNF表达水平，结果发现患者大脑皮层区域的BDNF表达水平显著高于正常人，但患者背侧前额叶皮层中BDNF的mRNA表达水平和BDNF蛋白表达水平显著性的降低[24]，同时还发现患者脑中的海马区域神经营养蛋白的表达水平显著性低于对照组[25]。这意味着精神分裂症的发病与BDNF和NMDA的表达水平有着直接的联系，而肠道微生物菌群能通过改变大脑中BDNF和NMDA的表达水平，从而间接地参与对精神分裂症的调控。另外，成年个体的海马和侧脑室具有产生新生神经元的功能，而肠道微生物菌群还会通过改变成年小鼠的海马神经发生来影响神经系统，进而影响学习记忆[26]，这进一步证明了肠道微生物菌群和精神分裂症之间的紧密联系。
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3肠道菌群和精神分裂症治疗
某些药物，如苯环己哌啶(phencyclidine，PCP)能直接诱导小鼠产生类精神分裂症行为表型，如认知缺陷、多动等[27]，之后进一步研究发现苯环己哌啶的慢性长期诱导同时还会引起小鼠肠道微生物菌群的显著性变化，而且这种改变和小鼠的学习记忆表型密切相关[28]。有趣的是，用抗生素类药物如青霉素能消除小鼠中这些由苯环己哌啶引起的记忆缺陷。而临床上广泛使用的抗精神病类药物奥氮平在服用一段时间后，能引起大鼠体内肠道菌群的显著性变化，同时这些常见抗精神病类药物长期使用引起体重的增加也被证实和肠道微生物菌群的变化有着密切的联系[29-30]。这些证据进一步为肠道菌群和精神分裂症之间的联系提供了新的支持，越来越多的研究也集中于抗精神病类药物对肠道菌群群落组成的影响[31]。
在精神分裂症患者中，益生菌也是一大研究热点。最近的研究表明，在首发精神分裂症患者中，其肠道中乳酸菌的数量显著增加，其数量增加的强度和精神分裂症的一些症状严重程度有显著性的相关性，在12个月的治疗期间，其肠道乳酸菌的数量也出现了一定程度的相应变化[32]。有临床证据证明了在动物模型和人体中益生菌在减少焦虑、减轻压力和调节情绪等方面的作用，如双歧杆菌R0175和乳杆菌R0052能有效改善大鼠发生心肌梗死后出现的抑郁症状并能恢复其肠道的通透性[33]。在人体双盲实验中，志愿者口服双歧杆菌R0175和乳杆菌R0052的益生菌制剂后其抑郁症状及情绪得到了明显的改善[34]，该益生菌制剂的作用机制尚不明确，但是Cryan等人猜测它可能与减少促炎细胞因子的影响以及通过直接影响B族维生素、ω-3脂肪酸和矿物质的营养状态的改变有关[35]。在精神分裂症患者中通常会出现压力增大，营养状况受损，炎症免疫反应增加等情况，这意味着益生菌干预在这个过程中存在潜在的治疗效果和应用前景。同时，益生菌也在动物模型中被证明在改善肥胖过程中有重要作用，健康的超重人群服用加氏乳杆菌SBT2055能有效减少腹部脂肪和皮下脂肪[36]，在大鼠中联合应用抗生素治疗能改善由于长期服用奥氮平等抗精神类药物引起的肠道菌群变化，同时还能有效改善由长期服用奥氮平所引起的代谢紊乱，如体重增加、内脏脂肪沉积、血脂升高、免疫反应加剧等副作用。这些实验说明益生菌在改善由于长期使用抗精神病类药物引起的副作用中也有着广泛的开发和应用前景。, http://www.100md.com(邹超杰 程宇琪)
2肠道菌群和精神分裂症
全基因组关联研究(genome-wide association study，GWAS)发现了大量的精神分裂症高危候选基因[13]，虽然已鉴定的精神分裂症高危基因只占了其中的一小部分，但是这些已知的基因位点中很大部分被认为参与人体炎症和免疫反应的调节。先前的一些研究表明精神分裂症与全身免疫系统的改变有关，如低度慢性症(血浆细胞因子、可溶性细胞因子受体、趋化因子增加等)和T细胞的激活等[2，14]。在精神分裂症患者中，低度炎症状态普遍存在[15]，尽管这种炎症起源的机制还不清楚，但是最近和以往的研究均表明此症状的发生和肠道菌群的失调相关。关于肠道炎症和精神分裂症之间的研究最早开始于1953年，Buscain等人对82位精神分裂症患者进行了尸检研究，结果表明50%的精神分裂症患者同时患有胃炎，88%的患者同时患有肠炎，92%的患者患有结肠炎[16]。相反地，被诊断为肠易激综合症(irritable bowel syndrome，IBS)的患者同時伴有精神类疾病的概率高达54%～94%[17]，其中伴有精神分裂症的概率高达20%[18]。这意味着肠道微生物菌群和精神分裂症之间有着直接、紧密的联系，有人猜测这可能的机制是肠道菌群通过移位进入到体循环从而引起低度炎症的发生[19]。在这个过程中，许多生物指标被证实能表征精神分裂症病理生理过程中肠道炎症的作用，而这些生物标志物的检测通常基于炎症过程中微生物菌群的移位过程。例如，精神分裂症患者中抗酿酒酵母的抗体水平提高了，尤其是在精神分裂症的发病初期，这种变化尤为明显[20]。随后对不同肠道共生酵母菌株的变化进行了研究，发现白色念珠菌的抗体水平在精神分裂症患者中没有显著性的变化，但是在患有胃肠道炎症的患者中有明显的变化[21]。
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此外，精神分裂症现在公认的主要病理之一就是NMDA受体的功能退化，NMDA受体能参与调控动物体的脑内突触形成进而影响学习记忆。NMDA受体的表达改变已被证实能造成精神分裂症患者的认知功能障碍，通过动物实验表明，给小鼠喂NMDA受体拮抗剂能使其产生类精神分裂症的行为表型。当宿主NMDA受体的功能提高时，产生类精神分裂症表型的小鼠行为表现会得到改善，认知功能也会有所提高[22]。同时，脑源性神经营养因子BDNF表达水平的变化被认为是精神分裂症患者表现出认知缺陷的分子机制之一[23]，一些研究在精神分裂症患者死后检测其大脑中的BDNF表达水平，结果发现患者大脑皮层区域的BDNF表达水平显著高于正常人，但患者背侧前额叶皮层中BDNF的mRNA表达水平和BDNF蛋白表达水平显著性的降低[24]，同时还发现患者脑中的海马区域神经营养蛋白的表达水平显著性低于对照组[25]。这意味着精神分裂症的发病与BDNF和NMDA的表达水平有着直接的联系，而肠道微生物菌群能通过改变大脑中BDNF和NMDA的表达水平，从而间接地参与对精神分裂症的调控。另外，成年个体的海马和侧脑室具有产生新生神经元的功能，而肠道微生物菌群还会通过改变成年小鼠的海马神经发生来影响神经系统，进而影响学习记忆[26]，这进一步证明了肠道微生物菌群和精神分裂症之间的紧密联系。
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3肠道菌群和精神分裂症治疗
某些药物，如苯环己哌啶(phencyclidine，PCP)能直接诱导小鼠产生类精神分裂症行为表型，如认知缺陷、多动等[27]，之后进一步研究发现苯环己哌啶的慢性长期诱导同时还会引起小鼠肠道微生物菌群的显著性变化，而且这种改变和小鼠的学习记忆表型密切相关[28]。有趣的是，用抗生素类药物如青霉素能消除小鼠中这些由苯环己哌啶引起的记忆缺陷。而临床上广泛使用的抗精神病类药物奥氮平在服用一段时间后，能引起大鼠体内肠道菌群的显著性变化，同时这些常见抗精神病类药物长期使用引起体重的增加也被证实和肠道微生物菌群的变化有着密切的联系[29-30]。这些证据进一步为肠道菌群和精神分裂症之间的联系提供了新的支持，越来越多的研究也集中于抗精神病类药物对肠道菌群群落组成的影响[31]。
在精神分裂症患者中，益生菌也是一大研究热点。最近的研究表明，在首发精神分裂症患者中，其肠道中乳酸菌的数量显著增加，其数量增加的强度和精神分裂症的一些症状严重程度有显著性的相关性，在12个月的治疗期间，其肠道乳酸菌的数量也出现了一定程度的相应变化[32]。有临床证据证明了在动物模型和人体中益生菌在减少焦虑、减轻压力和调节情绪等方面的作用，如双歧杆菌R0175和乳杆菌R0052能有效改善大鼠发生心肌梗死后出现的抑郁症状并能恢复其肠道的通透性[33]。在人体双盲实验中，志愿者口服双歧杆菌R0175和乳杆菌R0052的益生菌制剂后其抑郁症状及情绪得到了明显的改善[34]，该益生菌制剂的作用机制尚不明确，但是Cryan等人猜测它可能与减少促炎细胞因子的影响以及通过直接影响B族维生素、ω-3脂肪酸和矿物质的营养状态的改变有关[35]。在精神分裂症患者中通常会出现压力增大，营养状况受损，炎症免疫反应增加等情况，这意味着益生菌干预在这个过程中存在潜在的治疗效果和应用前景。同时，益生菌也在动物模型中被证明在改善肥胖过程中有重要作用，健康的超重人群服用加氏乳杆菌SBT2055能有效减少腹部脂肪和皮下脂肪[36]，在大鼠中联合应用抗生素治疗能改善由于长期服用奥氮平等抗精神类药物引起的肠道菌群变化，同时还能有效改善由长期服用奥氮平所引起的代谢紊乱，如体重增加、内脏脂肪沉积、血脂升高、免疫反应加剧等副作用。这些实验说明益生菌在改善由于长期使用抗精神病类药物引起的副作用中也有着广泛的开发和应用前景。, http://www.100md.com(邹超杰 程宇琪)