凋亡抑制蛋白c—IAP1和Caspase—3在喉癌中表达的研究(1)
摘 要：喉癌是耳鼻咽喉外科常见的肿瘤之一，其逐年增加的发病率和死亡率严重威胁着患者的健康，其中以鳞状细胞癌(约90%)为主，其次是腺癌。凋亡抑制蛋白c-IAP1和天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶3的表达与喉癌的发展变化关系密切。本文将凋亡抑制蛋白c-IAP1和Caspase-3在喉癌中的表达作用进行了系统综述。
关键词：喉癌；c-IAP1；Caspase-3；表达作用
中图分类号：R739.65 文献标识码：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.02.13
文章编号：1006-1959(2018)02-0037-03
Abstract：Laryngeal cancer is one of the common tumors of otolaryngology.Its increasing incidence and mortality threaten the health of patients. Squamous cell carcinoma(about 90%)，followed by adenocarcinoma.The expression of C-IAP1 and caspase-3 are closely related to the development of laryngeal carcinoma.In this paper，the expression of apoptosis-inhibiting protein c-IAP1 and Caspase-3 in laryngeal carcinoma were systematically reviewed.
, 百拇医药
Key words：Laryngeal carcinoma；c-IAP1；Caspase-3；Role of expression
喉癌(laryngeal carcinoma)是耳鼻咽喉外科常见的恶性肿瘤，正常上皮由增生开始发展为恶性肿瘤，一般要经过一个量变到质变的过程，即由正常上皮→不典型增生→原位癌，其中包括一个癌前病变阶段。其患病率占全身恶性肿瘤的6%～8%，约占耳鼻咽喉恶性肿瘤的8.0%～35.0%，其中最常见的是鳞状细胞癌，其发生发展受多种因素的影响，目前主要发现与生活方式、工作环境、电离辐射等有关，这些因素均会导致喉癌的发病率增高。喉癌的发生除了受多种外界因素的影响，其本质是细胞增殖和凋亡之间的平衡被打破，引起了细胞凋亡发生紊乱。在这过程中c-IAP1(inhibitor of apoptosis proteins-1，c-IAP1)和Caspase-3(cysteinyl aspartate-specific proteinase 3，Caspase-3)发挥着重要的作用。c-IAP1是近年来新发现的哺乳动物凋亡蛋白抑制因子，为凋亡抑制蛋白家族(inhibitor of apoptosis proteins，IAPs)中的一个重要成员，含有 3 个杆状病毒 IAP 重复子(BIR)结构域，一个环指结构域和半胱天冬酶募集域凋亡抑制蛋白家族IPAs(inhibitor of apoptosis proteins)是一类抑制细胞增殖相关因子，主要通过信号传导通路、细胞周期和细胞凋亡等方面来调控细胞的凋亡[1]，与肿瘤发生密切相关的共八种：c-IAP1、c-IAP2、NAIP、X-IAP、Survivin、Livin、ILP-1、BRUCE[2]，c-IAP1就是是其中重要的一个，同时，c-IAP1通过半胱天冬酶寡集域结构域与肿瘤坏死因子受体相关因子相互作用，抑制凋亡的发生[3]。Caspase家族同样是导致细胞凋亡的一类蛋白水解酶，可作用于天冬氨酸残基而被激活，从而引起水解反应，降解细胞的蛋白，最终导致细胞凋亡[4]。目前部分学者认为半胱氨酸蛋白酶是引起细胞解体的蛋白酶之一，处于调节细胞凋亡的核心地位[5]；其中Caspase-3是被认为是调控凋亡最关键蛋白酶之一，故Caspase-3的表达过低或无表达均可能是引起肿瘤发生[6-7]。c-IAP1蛋白和Caspase-3同时参与喉癌的发生和发展，c-IAP1阻断细胞凋亡的机制是作用于细胞凋亡过程中的终末效应酶Caspase-3[8]。
, 百拇医药
1 c-IAP1的化学结构、作用机制及与喉癌的关系
凋亡抑制蛋白(c-IAP1)在多種肿瘤中发现均有明显的高表达，特别是喉癌、膀胱癌等。细胞核中的凋亡抑制蛋白的过表达与肿瘤的分期分级及其复发均有很大的关系，是评估肿瘤患者预后的一个重要因素。c-IAP的化学结构是N端拥有3个杆状病毒IAP重复序列，C端包含或不包含一个指环结构，c-IAP1通过CARD结构域与相应蛋白形成寡聚体，抑制caspase酶的活性，从而调节细胞凋亡，借助指环结构发挥泛素连接酶的功能，调节转录因子蛋白的作用，调节细胞活性[9-10]。还有学者研究表明cIAP-1通过BIR与procaspase-9 结合且抑制激活，导致在caspase 级联反应的开始就阻断凋亡[11]。c-IAP1还可以通过半胱天冬酶寡集域结构域和肿瘤坏死因子受体作用，实现抑制凋亡的发生[12]。c-IAP1在细胞周期的S期可以观察到对DNA损伤，IAP靶向分子在肿瘤细胞中克服转录因子活性的能力。c-IAP1是一种人体大量存在的胞质蛋白，目前的研究表明与肿瘤的发生发展有关，主要包括白血病、淋巴瘤、肺癌、卵巢癌、肾细胞癌、黏膜和色素瘤、腺样囊性癌等肿瘤[13]，凋亡抑制蛋白的过度表达可以防止促凋亡的刺激。 IAPs(c-IAP1，c-IAP2，XIAP和Survivin)在卵巢子宫内膜瘤的人中异位子宫内膜基质细胞(ESC)中均有表达。同时人体异位子宫内膜组织中的c-IAP1和蛋白表达水平高于非特异性子宫内膜组织，且在小鼠模型的子宫内膜实验中得到验证。既往有学者发现c-IAP1蛋白在食管癌组织细胞质中表达率明显增高，经药物处理后， Smac介导了c-IAP1的降解，导致了食管癌细胞对化疗药物的敏感性大大增加[14]。同时，c-IAP1 蛋白表达与甲状腺腺瘤的发生发张有明显的关系，低分化甲状腺癌中的阳性表达强度明显强于高分化癌，c-IAP1 在肿瘤的发生发展中有重要推动作用，减弱肿瘤细胞的增殖，在将来有可能成为治疗恶性肿瘤的一种新的思路[15]。在喉癌组织中，c-IAP1 蛋白表达明显低于癌旁正常喉黏膜组织，表明c-IAP1在喉癌的发展过程中起抑制作用[16]。同时对于临床未发现转移的喉癌患者如果出现大量c-IAP1的表达，则需要考虑颈部淋巴结转移可能，手术是需要对颈部淋巴结进行清扫[17]。, 百拇医药(陈娟 李兵)
关键词：喉癌；c-IAP1；Caspase-3；表达作用
中图分类号：R739.65 文献标识码：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.02.13
文章编号：1006-1959(2018)02-0037-03
Abstract：Laryngeal cancer is one of the common tumors of otolaryngology.Its increasing incidence and mortality threaten the health of patients. Squamous cell carcinoma(about 90%)，followed by adenocarcinoma.The expression of C-IAP1 and caspase-3 are closely related to the development of laryngeal carcinoma.In this paper，the expression of apoptosis-inhibiting protein c-IAP1 and Caspase-3 in laryngeal carcinoma were systematically reviewed.
, 百拇医药
Key words：Laryngeal carcinoma；c-IAP1；Caspase-3；Role of expression
喉癌(laryngeal carcinoma)是耳鼻咽喉外科常见的恶性肿瘤，正常上皮由增生开始发展为恶性肿瘤，一般要经过一个量变到质变的过程，即由正常上皮→不典型增生→原位癌，其中包括一个癌前病变阶段。其患病率占全身恶性肿瘤的6%～8%，约占耳鼻咽喉恶性肿瘤的8.0%～35.0%，其中最常见的是鳞状细胞癌，其发生发展受多种因素的影响，目前主要发现与生活方式、工作环境、电离辐射等有关，这些因素均会导致喉癌的发病率增高。喉癌的发生除了受多种外界因素的影响，其本质是细胞增殖和凋亡之间的平衡被打破，引起了细胞凋亡发生紊乱。在这过程中c-IAP1(inhibitor of apoptosis proteins-1，c-IAP1)和Caspase-3(cysteinyl aspartate-specific proteinase 3，Caspase-3)发挥着重要的作用。c-IAP1是近年来新发现的哺乳动物凋亡蛋白抑制因子，为凋亡抑制蛋白家族(inhibitor of apoptosis proteins，IAPs)中的一个重要成员，含有 3 个杆状病毒 IAP 重复子(BIR)结构域，一个环指结构域和半胱天冬酶募集域凋亡抑制蛋白家族IPAs(inhibitor of apoptosis proteins)是一类抑制细胞增殖相关因子，主要通过信号传导通路、细胞周期和细胞凋亡等方面来调控细胞的凋亡[1]，与肿瘤发生密切相关的共八种：c-IAP1、c-IAP2、NAIP、X-IAP、Survivin、Livin、ILP-1、BRUCE[2]，c-IAP1就是是其中重要的一个，同时，c-IAP1通过半胱天冬酶寡集域结构域与肿瘤坏死因子受体相关因子相互作用，抑制凋亡的发生[3]。Caspase家族同样是导致细胞凋亡的一类蛋白水解酶，可作用于天冬氨酸残基而被激活，从而引起水解反应，降解细胞的蛋白，最终导致细胞凋亡[4]。目前部分学者认为半胱氨酸蛋白酶是引起细胞解体的蛋白酶之一，处于调节细胞凋亡的核心地位[5]；其中Caspase-3是被认为是调控凋亡最关键蛋白酶之一，故Caspase-3的表达过低或无表达均可能是引起肿瘤发生[6-7]。c-IAP1蛋白和Caspase-3同时参与喉癌的发生和发展，c-IAP1阻断细胞凋亡的机制是作用于细胞凋亡过程中的终末效应酶Caspase-3[8]。
, 百拇医药
1 c-IAP1的化学结构、作用机制及与喉癌的关系
凋亡抑制蛋白(c-IAP1)在多種肿瘤中发现均有明显的高表达，特别是喉癌、膀胱癌等。细胞核中的凋亡抑制蛋白的过表达与肿瘤的分期分级及其复发均有很大的关系，是评估肿瘤患者预后的一个重要因素。c-IAP的化学结构是N端拥有3个杆状病毒IAP重复序列，C端包含或不包含一个指环结构，c-IAP1通过CARD结构域与相应蛋白形成寡聚体，抑制caspase酶的活性，从而调节细胞凋亡，借助指环结构发挥泛素连接酶的功能，调节转录因子蛋白的作用，调节细胞活性[9-10]。还有学者研究表明cIAP-1通过BIR与procaspase-9 结合且抑制激活，导致在caspase 级联反应的开始就阻断凋亡[11]。c-IAP1还可以通过半胱天冬酶寡集域结构域和肿瘤坏死因子受体作用，实现抑制凋亡的发生[12]。c-IAP1在细胞周期的S期可以观察到对DNA损伤，IAP靶向分子在肿瘤细胞中克服转录因子活性的能力。c-IAP1是一种人体大量存在的胞质蛋白，目前的研究表明与肿瘤的发生发展有关，主要包括白血病、淋巴瘤、肺癌、卵巢癌、肾细胞癌、黏膜和色素瘤、腺样囊性癌等肿瘤[13]，凋亡抑制蛋白的过度表达可以防止促凋亡的刺激。 IAPs(c-IAP1，c-IAP2，XIAP和Survivin)在卵巢子宫内膜瘤的人中异位子宫内膜基质细胞(ESC)中均有表达。同时人体异位子宫内膜组织中的c-IAP1和蛋白表达水平高于非特异性子宫内膜组织，且在小鼠模型的子宫内膜实验中得到验证。既往有学者发现c-IAP1蛋白在食管癌组织细胞质中表达率明显增高，经药物处理后， Smac介导了c-IAP1的降解，导致了食管癌细胞对化疗药物的敏感性大大增加[14]。同时，c-IAP1 蛋白表达与甲状腺腺瘤的发生发张有明显的关系，低分化甲状腺癌中的阳性表达强度明显强于高分化癌，c-IAP1 在肿瘤的发生发展中有重要推动作用，减弱肿瘤细胞的增殖，在将来有可能成为治疗恶性肿瘤的一种新的思路[15]。在喉癌组织中，c-IAP1 蛋白表达明显低于癌旁正常喉黏膜组织，表明c-IAP1在喉癌的发展过程中起抑制作用[16]。同时对于临床未发现转移的喉癌患者如果出现大量c-IAP1的表达，则需要考虑颈部淋巴结转移可能，手术是需要对颈部淋巴结进行清扫[17]。, 百拇医药(陈娟 李兵)