宫颈上皮内瘤变病因及诊断的相关研究进展(1)
摘 要：宫颈上皮内瘤变是宫颈癌的癌前病变，在宫颈上皮内瘤变的治疗原则中，首要目的是预防宫颈癌的发生发展，早期筛查出高级别宫颈上皮内瘤变对于其预后至关重要。本文就宫颈上皮内瘤变的病因及诊断相关研究进展进行综述。
关键词：宫颈上皮内瘤变；病因；诊断
中图分类号：R737.3 文献标识码：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.02.016
文章编号：1006-1959(2018)02-0046-03
Abstract：Cervical intraepithelial neoplasia is the precancerous lesion of cervical cancer.In the treatment principle of cervical intraepithelial neoplasia，the primary purpose is to prevent the occurrence and development of cervical cancer.Early screening of high grade cervical intraepithelial neoplasia is very important for its prognosis.This article reviews the etiology and diagnosis of cervical intraepithelial neoplasia.
, http://www.100md.com
Key words：Cervical intraepithelial neoplasia；Etiology；Diagnosis
宫颈癌(cervical carcer)是女性常见的妇科肿瘤，具有较长潜伏期，但通过临床及病理诊断相对容易发现。而宫颈上皮内瘤变(Cervical intraepithelial neoplasia，CIN)是与子宫颈癌密切相关的一组癌前病变，其主要根据宫颈上皮异型细胞累及程度及范围进行分级。虽然并非所有的高级别CIN病变进展为子宫颈癌，但自然病史和个别病变进展的风险仍然不可预测。因此，CIN的预防及早期诊断显得尤为重要。现从CIN的病因及诊断方面进行综述如下。
1 CIN的病因
1.1人乳头瘤病毒(Human Papillomavirus，HPV) HPV感染被认为是下生殖道原位癌及侵袭性肿瘤发生发展的一个重要因素，尤其普遍存在于宫颈癌中[1]。目前在黏膜表面感染和皮肤感染中已经发现超过130种HPV亚型。在黏膜感染中，40多種HPV亚型与生殖道感染有关，又被分为低危型HPV、高危型HPV(High-Risk Human Papillomavirus HR-HPV)，其中低危型HPV包括HPV6、HPV11、HPV40、HPV42、HPV43、HPV44、HPV53、HPV54、HPV61、HPV72、HPV81[2]。HR-HPV包括HPV16、HPV18、HPV31、HPV33、HPV35、HPV39、HPV45、HPV51、HPV52、HPV56、HPV58、HPV59、HPV68。HR-HPV感染几乎存在于各种类型宫颈癌中[3]。但是HPV感染对于宫颈病变的发展是可能仅是一个必要但不充分条件，除了HPV感染，HPV-DNA病毒载量及HPV整合对于宫颈癌的发生发展起到促进作用。Thomsen LT[4]等人在对宫颈细胞学检查异常的33288名妇女的研究分析中发现，在HR-HPV感染中，HPV16及HPV18的致病作用最强，而HR-HPV半定量的病毒载量可能与CIN发展至宫颈癌具有一定相关性。HPV整合可以促进病毒癌基因E6和E7的表达，最终促进宿主基因组不稳定性[5]。Liu Y[6]等研究结果显示，在CIN3中HPV的DNA的整合率显著高于正常宫颈组织、CIN1及CIN2，其认为宫颈癌的发生发展不单与HPV的分型有关，而且与HPV的DNA整合相关。
, 百拇医药
1.2阴道菌群环境 正常的阴道微生物组是以乳酸杆菌为主导的，其在防止泌尿生殖道疾病及感染方面起到重要作用。Mitra A[7]等通过比较低级别宫颈鳞状上皮内病变组(low-grade cervical squamous intraepithelial lesions LSIL)、高级别宫颈鳞状上皮内病变组(high-grade cervical squamous intraepithelial lesions HSIL)、浸润性宫颈癌组及健康对照组的阴道菌群，研究结果显示，阴道菌群的多样性增加可能与CIN病变的严重程度有关。Piyathilake CJ[8]等在对340名被诊断为CIN2及以上病变妇女、CIN1妇女的分析中发现，阴道微生物群可能影响HPV感染的自然史及CIN的进展程度。
1.3叶酸水平 近年来关于叶酸与肿瘤的关系日益受到广泛重视，叶酸是一种水溶性维生素B，是一碳代谢中的重要辅助因子，参与核苷酸合成和甲基化反应，并有致瘤和致突变作用[9]。越来越多的研究表明叶酸、维生素A、维生素B12等与宫颈癌的发病风险有关[10-11]。Ding L[10]等人通过在体外研究不同水平的叶酸对HPV阴性细胞和HPV16阳性细胞的增殖、凋亡情况，结果表明补充叶酸量可增加细胞凋亡，但叶酸与HPV16的作用仍有待研究。Zhao W[11]等对247例LSIL、125例HSIL和877例对照组宫颈脱落细胞行叶酸测定及HPV分型检测，其结果显示低水平的叶酸可能加速CIN的进展，增加宫颈癌的风险，其作用机制可能与HR-HPV的感染有关。
, http://www.100md.com
1.4其他病因 其他研究发现EB病毒感染、吸烟、口服避孕药、性行为、生育情况可能都与宫颈病变的发生发展有关[12]。
2 CIN的诊断
2.1宫颈细胞学检查 液基薄层细胞学检查(Thinprep Cytologic Test TCT)对于子宫颈病变的早期筛查和早期发现具有较高的作用[13]。常规的细胞学检查方法子宫颈巴氏涂片法已经成功的降低了宫颈癌的发病率，有研究表明巴氏涂片法相比较TCT对于HSIL、CIN2及以上病变检出的敏感性几乎没有区别，但TCT能降低细胞不足或涂片不满意带来的误差[14-15]。Zhao LX[16]等人在对运用DNA定量细胞学检查和TCT筛查宫颈癌的研究中发现，DNA定量细胞学检查的阳性率高于TCT。结合运用DNA定量细胞学和宫颈液基薄层细胞学检查对于宫颈癌筛查可提供更高的准确率。, 百拇医药(王艳妮 杨静秀)
关键词：宫颈上皮内瘤变；病因；诊断
中图分类号：R737.3 文献标识码：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.02.016
文章编号：1006-1959(2018)02-0046-03
Abstract：Cervical intraepithelial neoplasia is the precancerous lesion of cervical cancer.In the treatment principle of cervical intraepithelial neoplasia，the primary purpose is to prevent the occurrence and development of cervical cancer.Early screening of high grade cervical intraepithelial neoplasia is very important for its prognosis.This article reviews the etiology and diagnosis of cervical intraepithelial neoplasia.
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Key words：Cervical intraepithelial neoplasia；Etiology；Diagnosis
宫颈癌(cervical carcer)是女性常见的妇科肿瘤，具有较长潜伏期，但通过临床及病理诊断相对容易发现。而宫颈上皮内瘤变(Cervical intraepithelial neoplasia，CIN)是与子宫颈癌密切相关的一组癌前病变，其主要根据宫颈上皮异型细胞累及程度及范围进行分级。虽然并非所有的高级别CIN病变进展为子宫颈癌，但自然病史和个别病变进展的风险仍然不可预测。因此，CIN的预防及早期诊断显得尤为重要。现从CIN的病因及诊断方面进行综述如下。
1 CIN的病因
1.1人乳头瘤病毒(Human Papillomavirus，HPV) HPV感染被认为是下生殖道原位癌及侵袭性肿瘤发生发展的一个重要因素，尤其普遍存在于宫颈癌中[1]。目前在黏膜表面感染和皮肤感染中已经发现超过130种HPV亚型。在黏膜感染中，40多種HPV亚型与生殖道感染有关，又被分为低危型HPV、高危型HPV(High-Risk Human Papillomavirus HR-HPV)，其中低危型HPV包括HPV6、HPV11、HPV40、HPV42、HPV43、HPV44、HPV53、HPV54、HPV61、HPV72、HPV81[2]。HR-HPV包括HPV16、HPV18、HPV31、HPV33、HPV35、HPV39、HPV45、HPV51、HPV52、HPV56、HPV58、HPV59、HPV68。HR-HPV感染几乎存在于各种类型宫颈癌中[3]。但是HPV感染对于宫颈病变的发展是可能仅是一个必要但不充分条件，除了HPV感染，HPV-DNA病毒载量及HPV整合对于宫颈癌的发生发展起到促进作用。Thomsen LT[4]等人在对宫颈细胞学检查异常的33288名妇女的研究分析中发现，在HR-HPV感染中，HPV16及HPV18的致病作用最强，而HR-HPV半定量的病毒载量可能与CIN发展至宫颈癌具有一定相关性。HPV整合可以促进病毒癌基因E6和E7的表达，最终促进宿主基因组不稳定性[5]。Liu Y[6]等研究结果显示，在CIN3中HPV的DNA的整合率显著高于正常宫颈组织、CIN1及CIN2，其认为宫颈癌的发生发展不单与HPV的分型有关，而且与HPV的DNA整合相关。
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1.2阴道菌群环境 正常的阴道微生物组是以乳酸杆菌为主导的，其在防止泌尿生殖道疾病及感染方面起到重要作用。Mitra A[7]等通过比较低级别宫颈鳞状上皮内病变组(low-grade cervical squamous intraepithelial lesions LSIL)、高级别宫颈鳞状上皮内病变组(high-grade cervical squamous intraepithelial lesions HSIL)、浸润性宫颈癌组及健康对照组的阴道菌群，研究结果显示，阴道菌群的多样性增加可能与CIN病变的严重程度有关。Piyathilake CJ[8]等在对340名被诊断为CIN2及以上病变妇女、CIN1妇女的分析中发现，阴道微生物群可能影响HPV感染的自然史及CIN的进展程度。
1.3叶酸水平 近年来关于叶酸与肿瘤的关系日益受到广泛重视，叶酸是一种水溶性维生素B，是一碳代谢中的重要辅助因子，参与核苷酸合成和甲基化反应，并有致瘤和致突变作用[9]。越来越多的研究表明叶酸、维生素A、维生素B12等与宫颈癌的发病风险有关[10-11]。Ding L[10]等人通过在体外研究不同水平的叶酸对HPV阴性细胞和HPV16阳性细胞的增殖、凋亡情况，结果表明补充叶酸量可增加细胞凋亡，但叶酸与HPV16的作用仍有待研究。Zhao W[11]等对247例LSIL、125例HSIL和877例对照组宫颈脱落细胞行叶酸测定及HPV分型检测，其结果显示低水平的叶酸可能加速CIN的进展，增加宫颈癌的风险，其作用机制可能与HR-HPV的感染有关。
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1.4其他病因 其他研究发现EB病毒感染、吸烟、口服避孕药、性行为、生育情况可能都与宫颈病变的发生发展有关[12]。
2 CIN的诊断
2.1宫颈细胞学检查 液基薄层细胞学检查(Thinprep Cytologic Test TCT)对于子宫颈病变的早期筛查和早期发现具有较高的作用[13]。常规的细胞学检查方法子宫颈巴氏涂片法已经成功的降低了宫颈癌的发病率，有研究表明巴氏涂片法相比较TCT对于HSIL、CIN2及以上病变检出的敏感性几乎没有区别，但TCT能降低细胞不足或涂片不满意带来的误差[14-15]。Zhao LX[16]等人在对运用DNA定量细胞学检查和TCT筛查宫颈癌的研究中发现，DNA定量细胞学检查的阳性率高于TCT。结合运用DNA定量细胞学和宫颈液基薄层细胞学检查对于宫颈癌筛查可提供更高的准确率。, 百拇医药(王艳妮 杨静秀)