基质金属蛋白酶2与蛋白磷酸酶2A的癌性抑制因子在胃癌中的研究进展(2)
3.1 MMP-2在胃癌中的作用 胃癌的侵袭及转移是胃癌预后差的主要原因，已有大量研究表明细胞外基质的破坏降解是肿瘤侵袭和转移的先决条件[9]。MMP-2除了可降解Ⅳ型胶原，破坏基底膜的完整性，促进胃癌细胞的浸润转移，还可以刺激肿瘤新生血管的形成，并且与胃癌的淋巴结转移也密切相关。
3.1.1 MMP-2对胃癌侵袭转移的作用 肿瘤细胞的浸润转移受多种因素的共同调控，除了其自身的生物学特性，还可产生多种水解酶，如纤溶酶，透明质酸酶，MMP-2，分解基质和胶原纤维。体外培养SGC-7901胃癌细胞与GES-1 胃上皮细胞，经划痕实验与Transwell实验证实SGC-7901 细胞的迁移能力强于GES-1细胞，同时伴随MMP-2的表达增加，此研究表明MMP-2可促进胃癌细胞的侵袭与转移[10]。近期研究的中药方化痰通瘀解毒方水提取物可通过上调E-Cad的表达，减少MMP-2的表达，抑制胃癌细胞的侵袭转移[11]。近年来核转录因子-κB(nuclear factor-kappa B，NF-κB)信号通路也被证明在增强MMP-2对胃癌的侵袭过程中起重要作用[12]。正常机体内，MMPs与其抑制剂TIMPs的表达保持相对平衡的状态，维持着细胞外基质的稳定性与基底膜的完整性，进而抑制肿瘤细胞侵袭和转移。有学者认为幽门螺杆菌(helicobacter pylori，Hp)之所以增强胃癌的侵袭能力与上调MMP-2的表达，下调TIMP-2 的表达有关[13]。除此之外，MMP-2的作用也受多种蛋白或基因的影响，如人表皮生长因子受体-2(human epidermal growth factor receptor 2，HER-2)、半乳糖凝集素-3(Galectin-3，Gal-3)、原癌基因Vav3、肝X受体a(liver X receptor a，LXRa)等与MMP-2协同表达，且表达水平与肿瘤的分化程度，浸润深度，TNM分期及淋巴结转移情况相关，与肿瘤患者的年龄、性别及肿瘤的大小无关[14]。而消化道特异性肿瘤抑制基因CDX2及过氧化物酶体增殖物激活受体γ((peroxisome proliferators-activated receptors γ，PPARγ)、间隙连接蛋白43(connexin 43，Cx43)、粒状头样2(grainyhead-like-2，Grhl2)可负调控MMP-2的表达[15]。近年来针对MMP-2的促胃癌细胞侵袭转移作用，多项动物实验及临床研究表明，肿瘤抑制剂卡培他滨以及健脾活血方，化痰通瘀解毒方等中药方剂可通过降低MMP-2的表达抑制胃癌细胞的侵袭与转移[13，16]。
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3.1.2 MMP-2促进胃癌新生血管形成 新生血管是胃癌细胞获得无限增殖能力的重要保障，也是胃癌进展、转移的关键因素。胃癌新生血管的生成是一个多因素、多环节的动态过程，受多种因子的联合调控。血管内皮细胞生长因子( vascular endothelial growth factor，VEGF )可促进新生血管的形成及淋巴管增殖，并且与增加血管通透性密切相关，是肿瘤血管生成非常重要的调控因子。近年来研究表明MMP-2表达增加可上调VEGF的表达，促进胃癌新生血管的生成，使用TIMPs抑制MMP-2的表达后新生血管形成受到抑制[17]。除此之外，MMP-2促胃癌新生血管形成的过程也受多种因素调节，Mig-7是一种肿瘤特异性的血管形成标志物，近来被证明与MMP-2协同促进血管生成拟态((vasculogenic mimicry，VM)的结构形成，共同促进胃癌的血管生成[18]。此外，Her-2 /neu基因可通过Ras /丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)通路启动MMP-2的表达，对胃癌新生血管形成起到一定的作用[19]。
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3.1.3 MMP-2促进胃癌淋巴结转移 胃癌的淋巴结转移是影响预后的独立危险因素，对胃癌的分期及治疗方式的选择至关重要。目前胃癌淋巴结转移的机制尚未完全明确，主要认为与胃癌细胞自身的运动特性，细胞粘附能力的变化，细胞外基质的降解及淋巴管的生成等有关，并受多种因素的共同调控。多元Logistic回归分析显示，有无浆膜浸润、nm23、syndecan-1是预测胃癌淋巴结转移预后的独立因素[20]。有研究表明在有浆膜浸润及淋巴结转移的胃癌组织中MMP-2高表达，受MMP-7、MMP-14的调控[21]。并与Twist蛋白的表达呈正相关，通过对转染Twist蛋白的研究进一步指出Twist蛋白可在一定程度上影响MMP-2的表达，共同促进胃癌的复发及淋巴结转移[22]。
3.2 CIP2A在胃癌中的作用 近年来大量研究表明CIP2A在胃癌组织中高表达，在正常胃粘膜中几乎不表达[23]。Khanna等[24]通过免疫组织化学方法与组织微陈列技术检测223例胃癌组织标本中CIP2A蛋白的表达情况，并对所有患者的10年总生存率进行Kaplan-Meier 生存分析，结果提示65%的胃癌标本CIP2A表达阳性，且CIP2A阳性表达的患者10年总生存率明显低于阴性的患者，CIP2A的表达与肿瘤的大小及浸润深度有较强的相关性，并进一步分析了CIP2A的阳性表达与胃癌临床病理学参数之间的关系，发现与老年、男性及肠型胃癌之间有统计学差异。但是Li 等[25]的研究称CIP2AmRNA在胃癌组织中的表达与患者的性别、年龄、肿瘤大小及分化程度等无明显关联。可见CIP2A与胃癌病理学参数的关系尚需更大数据的研究分析来支持。师海蓉等[26]通过构建CIP2A 靶向shRNA表达质粒并转染BGC-823人胃癌细胞系研究发现，胃癌细胞内CIP2A mRNA 及蛋白表达水平明显降低，并在96小时内持续抑制胃癌细胞的增殖，诱导细胞凋亡，加速胃癌细胞衰老进程，由此说明CIP2A发挥促进胃癌进展的作用[27]。有学者认为HP的致癌作用与其通过c-末端激酶2(c-kinase2，JNK2)/c-激活转录因子2(activating transcription factor 2，ATF2)信號通路促进CIP2A的表达及作用有关[28]。近来研究发现CIP2A过表达发挥促进肿瘤细胞增殖及转化的作与CIP2A/PP2A/磷酸化Akt(phosphorylated Akt，p-AKT)通路、表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)-MEK1/2-ERK1/2 通路有关[29]。, 百拇医药(芮昆昆 章波 邰小华 冯联忠)
3.1.1 MMP-2对胃癌侵袭转移的作用 肿瘤细胞的浸润转移受多种因素的共同调控，除了其自身的生物学特性，还可产生多种水解酶，如纤溶酶，透明质酸酶，MMP-2，分解基质和胶原纤维。体外培养SGC-7901胃癌细胞与GES-1 胃上皮细胞，经划痕实验与Transwell实验证实SGC-7901 细胞的迁移能力强于GES-1细胞，同时伴随MMP-2的表达增加，此研究表明MMP-2可促进胃癌细胞的侵袭与转移[10]。近期研究的中药方化痰通瘀解毒方水提取物可通过上调E-Cad的表达，减少MMP-2的表达，抑制胃癌细胞的侵袭转移[11]。近年来核转录因子-κB(nuclear factor-kappa B，NF-κB)信号通路也被证明在增强MMP-2对胃癌的侵袭过程中起重要作用[12]。正常机体内，MMPs与其抑制剂TIMPs的表达保持相对平衡的状态，维持着细胞外基质的稳定性与基底膜的完整性，进而抑制肿瘤细胞侵袭和转移。有学者认为幽门螺杆菌(helicobacter pylori，Hp)之所以增强胃癌的侵袭能力与上调MMP-2的表达，下调TIMP-2 的表达有关[13]。除此之外，MMP-2的作用也受多种蛋白或基因的影响，如人表皮生长因子受体-2(human epidermal growth factor receptor 2，HER-2)、半乳糖凝集素-3(Galectin-3，Gal-3)、原癌基因Vav3、肝X受体a(liver X receptor a，LXRa)等与MMP-2协同表达，且表达水平与肿瘤的分化程度，浸润深度，TNM分期及淋巴结转移情况相关，与肿瘤患者的年龄、性别及肿瘤的大小无关[14]。而消化道特异性肿瘤抑制基因CDX2及过氧化物酶体增殖物激活受体γ((peroxisome proliferators-activated receptors γ，PPARγ)、间隙连接蛋白43(connexin 43，Cx43)、粒状头样2(grainyhead-like-2，Grhl2)可负调控MMP-2的表达[15]。近年来针对MMP-2的促胃癌细胞侵袭转移作用，多项动物实验及临床研究表明，肿瘤抑制剂卡培他滨以及健脾活血方，化痰通瘀解毒方等中药方剂可通过降低MMP-2的表达抑制胃癌细胞的侵袭与转移[13，16]。
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3.1.2 MMP-2促进胃癌新生血管形成 新生血管是胃癌细胞获得无限增殖能力的重要保障，也是胃癌进展、转移的关键因素。胃癌新生血管的生成是一个多因素、多环节的动态过程，受多种因子的联合调控。血管内皮细胞生长因子( vascular endothelial growth factor，VEGF )可促进新生血管的形成及淋巴管增殖，并且与增加血管通透性密切相关，是肿瘤血管生成非常重要的调控因子。近年来研究表明MMP-2表达增加可上调VEGF的表达，促进胃癌新生血管的生成，使用TIMPs抑制MMP-2的表达后新生血管形成受到抑制[17]。除此之外，MMP-2促胃癌新生血管形成的过程也受多种因素调节，Mig-7是一种肿瘤特异性的血管形成标志物，近来被证明与MMP-2协同促进血管生成拟态((vasculogenic mimicry，VM)的结构形成，共同促进胃癌的血管生成[18]。此外，Her-2 /neu基因可通过Ras /丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)通路启动MMP-2的表达，对胃癌新生血管形成起到一定的作用[19]。
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3.1.3 MMP-2促进胃癌淋巴结转移 胃癌的淋巴结转移是影响预后的独立危险因素，对胃癌的分期及治疗方式的选择至关重要。目前胃癌淋巴结转移的机制尚未完全明确，主要认为与胃癌细胞自身的运动特性，细胞粘附能力的变化，细胞外基质的降解及淋巴管的生成等有关，并受多种因素的共同调控。多元Logistic回归分析显示，有无浆膜浸润、nm23、syndecan-1是预测胃癌淋巴结转移预后的独立因素[20]。有研究表明在有浆膜浸润及淋巴结转移的胃癌组织中MMP-2高表达，受MMP-7、MMP-14的调控[21]。并与Twist蛋白的表达呈正相关，通过对转染Twist蛋白的研究进一步指出Twist蛋白可在一定程度上影响MMP-2的表达，共同促进胃癌的复发及淋巴结转移[22]。
3.2 CIP2A在胃癌中的作用 近年来大量研究表明CIP2A在胃癌组织中高表达，在正常胃粘膜中几乎不表达[23]。Khanna等[24]通过免疫组织化学方法与组织微陈列技术检测223例胃癌组织标本中CIP2A蛋白的表达情况，并对所有患者的10年总生存率进行Kaplan-Meier 生存分析，结果提示65%的胃癌标本CIP2A表达阳性，且CIP2A阳性表达的患者10年总生存率明显低于阴性的患者，CIP2A的表达与肿瘤的大小及浸润深度有较强的相关性，并进一步分析了CIP2A的阳性表达与胃癌临床病理学参数之间的关系，发现与老年、男性及肠型胃癌之间有统计学差异。但是Li 等[25]的研究称CIP2AmRNA在胃癌组织中的表达与患者的性别、年龄、肿瘤大小及分化程度等无明显关联。可见CIP2A与胃癌病理学参数的关系尚需更大数据的研究分析来支持。师海蓉等[26]通过构建CIP2A 靶向shRNA表达质粒并转染BGC-823人胃癌细胞系研究发现，胃癌细胞内CIP2A mRNA 及蛋白表达水平明显降低，并在96小时内持续抑制胃癌细胞的增殖，诱导细胞凋亡，加速胃癌细胞衰老进程，由此说明CIP2A发挥促进胃癌进展的作用[27]。有学者认为HP的致癌作用与其通过c-末端激酶2(c-kinase2，JNK2)/c-激活转录因子2(activating transcription factor 2，ATF2)信號通路促进CIP2A的表达及作用有关[28]。近来研究发现CIP2A过表达发挥促进肿瘤细胞增殖及转化的作与CIP2A/PP2A/磷酸化Akt(phosphorylated Akt，p-AKT)通路、表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)-MEK1/2-ERK1/2 通路有关[29]。, 百拇医药(芮昆昆 章波 邰小华 冯联忠)