基质金属蛋白酶—2与冠状动脉粥样硬化性疾病的研究进展(2)
2 MMP-2与动脉粥样硬化的关系
动脉粥样硬化是在多因素影响下的长期慢性的病变过程，在其发生发展的过程中，脂质物质在内膜的沉积、血管内膜的损伤、单核细胞被激活并释放大量的生长因子及细胞活性因子，细胞外基质(ECM)代谢失调等一系列的变化，导致动脉管壁中膜血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cell， VSMC)大量增殖，并向内膜下迁移，形成了动脉粥样斑块。
MMPs与斑块不稳定性有着密切联系。其机制可能是MMP降解大量的细胞外基质，同时使其它的MMP从没有活性的酶原转变成具有活性MMP。當单核细胞和血管内皮的功能发生改变时，MMPs活性表达会产生异常，促使基底膜发生降解，进而导致脂质和单核细胞逐步向内皮下进行浸润，单核细胞通过在内皮下转化为巨噬细胞吞噬脂质，进而形成泡沫细胞。激活后的内皮细胞、单核-巨噬细胞都可产生许多生长因子，这些产物可激发VSMC并导致其逐渐增殖。泡沫细胞与VSMC及其分泌的产物不停的参与斑块的形成过程，周而复始，其后逐步累积成动脉粥样硬化斑块。ECM降解与重建过程最关键的酶是MMP-2 ，其在AS形成及发展过程中起着重要作用[6]。正常情况下，动脉组织中只有少量的表达[7]，而其在发生动脉粥样硬化的斑块中、脂质条纹中的表达量却增高[8]。通过研究发现动脉粥样硬化斑块分泌的组织浸出物在在没有添加任何激活剂的条件下都具有较高的降解W型胶原酶和明胶的功效，当把MMPs的特异性抑制剂例如EDTA(ethylene diamine tetraacetic acid)加入到浸出物当中时，浸出物能够降解W型胶原酶及明胶的作用则丧失，然而在正常动脉壁组织分泌的浸出物则不具备这种功效，其进一步表明了动脉粥样硬化斑块内的MMP-2和MMP-9均具有酶的活性状态[9]。研究认为动脉粥样硬化发生发展及不稳定斑块形成导致破裂与基质金属蛋白酶MMPs和组织型基质金属蛋白酶抑制物(matrixmetalloproteinase tissue inhibitor， TIMPs)平衡失调有关[10]。ECM成分的变化也与AS的形成过程密不可分，而降解ECM的酶主要是MMPs[11]。
, 百拇医药
ECM的合成与降解的平衡被打破进而引起VSMC增殖并从动脉中膜向内膜逐步迁移，因此，如何保持ECM合成及降解的动态平衡将会是对脉粥样硬化进行防治的关键环节。在正常生理状态下，血管的内皮细胞仅分泌微量的MMPs，因此在血管组织中很难检测出其生物活性，然而在动脉粥样硬化形成的整个进程中，在各种病理进程中，例如脂质沉积，巨噬细胞的聚集与活化、局部组织在缺血缺氧等各种病理因素的引导下，受损的内皮细胞和浸润的炎细胞均可产生丰富的MMPs，这其中与动脉粥样硬化发生相关性最高的是MMP-2，能够对基底膜、明胶及各种胶原成分进行有效降解，显著提升平滑肌细胞的增殖，平滑肌细胞向泡沫细胞转化的整个过程中又大量分泌MMP-2，有效的降解ECM，促进动脉粥样硬化的形成。
MMP-2通过过度降解细胞外基质进而打破了ECM的动态平衡，组织型基质金属蛋白酶抑制-2( TIMP -2)具有抑制MMP-2的过度降解效能;在动脉粥样硬化逐步形成的过程中，动脉粥样硬化斑块的肩部区域对MMP-2表达明显增强，MMP-2/ TIMP-2均与调节了ECM的合成及降解过程，因而，MMP-2对动脉粥样硬化斑块的稳定性有着非常重要的影响[12]。除此之外，MMP-2还可对血管平滑肌细胞的迁移及内膜的增殖也具有重要的作用[13]。
, 百拇医药
3 MMP-2在冠状动脉粥样硬化性心脏病中的表达
MMPs是能够对细胞的外基质进行有效降解的一组蛋白酶，在对细胞外基质进行调节的动态平衡的过程中占据关键性位置。研究发现在易损斑块中MMPs表达和分泌增加，通过直接降解基质成分而削弱纤维帽的强度和破坏纤维帽结构，在动脉粥样硬化斑块不稳定的发生过程中发挥重要的作用MMP-2是该家族中的重要成员之一，主要由单核/巨噬细胞分泌合成。正常动脉壁组织中只存在少量明胶酶(MMP-2的表达，而在动脉粥硬化斑块内则可检出大量MM P-2表达[14]。不稳定斑块，其实质是指易损斑块(软斑及混合斑)含脂质较高，易破裂、出血及形成血栓，成为栓塞过程中栓子的重要来源。动脉粥样硬化也是慢性炎症逐步导致的结果，粥样硬化斑块中含有大量的炎性细胞及其表达产物。人的动脉斑块损伤部位均有MMPs(MMP-1， 2， 3， 7， 8，9， 12，14)的表达，活化状态下的MMPs促进纤维帽的降解，其结构基质成分含有胶原纤维跟弹力纤维，纤维帽的削弱，最终导致斑块的稳定性发生破坏。当受到外在触发条件下，斑块破裂，释放大量组织因子、激活血小板和凝血系统，形成血栓，导致心血管疾病[15]。
, 百拇医药
4 MMP-2与冠状动脉粥样硬化性心脏病的基础研究
研究表明，在动物模型中，大鼠心肌梗死发生之后其心肌间质之中MMP-2含量显著提升，这是导致发生心室肌细胞重构及心功能不全的重要机制之一[16]。当动脉粥样硬化发生的时候，其MMP-2表达显著上调，并且原发性高血压也可导致血浆中MMP-2表达的提高[17]。通常MMP-2是通过酶原的形式位于动脉内-中膜之间，并且表达水平较低，血压高于正常时，有可能引起某个靶点激活，导致了MMP-2表达上调，从而导致部分携带某一种特定基因序列的原发性高血压患者出现AS。董超[18]等通过大鼠模型的研究显示，血府逐瘀方能抑制动脉粥样硬化的形成，其机制可能与其能下调动脉粥样硬化大鼠动脉粥样硬化组织内的MMP-2 的表达及升高TIMP-2 表达有关。
5 MMP-2与冠状动脉粥样硬化性心脏病的临床研究
唐其东[19]等以ELISA法分析了ACS患者动脉血浆中MMP-2的浓度水平。最终提示ACS患者血浆MMP-2水平较正常对照组明显升高，并且MMP-2与TIMP-2比值较正常对照组也明显升高。研究提示在ACS患者机体中，动脉粥样硬化斑块的演变进程跟血浆中MMP-2 ， TIMP-2的水平及MMP-2/TIMP-2比值高低程度及失衡程度有着密切关系;当MMP-2表达水平提高时，它对动脉ECM的降解有促进作用，进而致使动脉粥样硬化斑块当中的纤维帽逐渐变薄，引起斑块的稳定性降低而随之发生破裂;MMP-2水平，MMP-2/TIMP-2比值有可能将作为潜在的ACS患者早期进行有效诊断的生物学指标。, 百拇医药(郭俊林 张立)
动脉粥样硬化是在多因素影响下的长期慢性的病变过程，在其发生发展的过程中，脂质物质在内膜的沉积、血管内膜的损伤、单核细胞被激活并释放大量的生长因子及细胞活性因子，细胞外基质(ECM)代谢失调等一系列的变化，导致动脉管壁中膜血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cell， VSMC)大量增殖，并向内膜下迁移，形成了动脉粥样斑块。
MMPs与斑块不稳定性有着密切联系。其机制可能是MMP降解大量的细胞外基质，同时使其它的MMP从没有活性的酶原转变成具有活性MMP。當单核细胞和血管内皮的功能发生改变时，MMPs活性表达会产生异常，促使基底膜发生降解，进而导致脂质和单核细胞逐步向内皮下进行浸润，单核细胞通过在内皮下转化为巨噬细胞吞噬脂质，进而形成泡沫细胞。激活后的内皮细胞、单核-巨噬细胞都可产生许多生长因子，这些产物可激发VSMC并导致其逐渐增殖。泡沫细胞与VSMC及其分泌的产物不停的参与斑块的形成过程，周而复始，其后逐步累积成动脉粥样硬化斑块。ECM降解与重建过程最关键的酶是MMP-2 ，其在AS形成及发展过程中起着重要作用[6]。正常情况下，动脉组织中只有少量的表达[7]，而其在发生动脉粥样硬化的斑块中、脂质条纹中的表达量却增高[8]。通过研究发现动脉粥样硬化斑块分泌的组织浸出物在在没有添加任何激活剂的条件下都具有较高的降解W型胶原酶和明胶的功效，当把MMPs的特异性抑制剂例如EDTA(ethylene diamine tetraacetic acid)加入到浸出物当中时，浸出物能够降解W型胶原酶及明胶的作用则丧失，然而在正常动脉壁组织分泌的浸出物则不具备这种功效，其进一步表明了动脉粥样硬化斑块内的MMP-2和MMP-9均具有酶的活性状态[9]。研究认为动脉粥样硬化发生发展及不稳定斑块形成导致破裂与基质金属蛋白酶MMPs和组织型基质金属蛋白酶抑制物(matrixmetalloproteinase tissue inhibitor， TIMPs)平衡失调有关[10]。ECM成分的变化也与AS的形成过程密不可分，而降解ECM的酶主要是MMPs[11]。
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ECM的合成与降解的平衡被打破进而引起VSMC增殖并从动脉中膜向内膜逐步迁移，因此，如何保持ECM合成及降解的动态平衡将会是对脉粥样硬化进行防治的关键环节。在正常生理状态下，血管的内皮细胞仅分泌微量的MMPs，因此在血管组织中很难检测出其生物活性，然而在动脉粥样硬化形成的整个进程中，在各种病理进程中，例如脂质沉积，巨噬细胞的聚集与活化、局部组织在缺血缺氧等各种病理因素的引导下，受损的内皮细胞和浸润的炎细胞均可产生丰富的MMPs，这其中与动脉粥样硬化发生相关性最高的是MMP-2，能够对基底膜、明胶及各种胶原成分进行有效降解，显著提升平滑肌细胞的增殖，平滑肌细胞向泡沫细胞转化的整个过程中又大量分泌MMP-2，有效的降解ECM，促进动脉粥样硬化的形成。
MMP-2通过过度降解细胞外基质进而打破了ECM的动态平衡，组织型基质金属蛋白酶抑制-2( TIMP -2)具有抑制MMP-2的过度降解效能;在动脉粥样硬化逐步形成的过程中，动脉粥样硬化斑块的肩部区域对MMP-2表达明显增强，MMP-2/ TIMP-2均与调节了ECM的合成及降解过程，因而，MMP-2对动脉粥样硬化斑块的稳定性有着非常重要的影响[12]。除此之外，MMP-2还可对血管平滑肌细胞的迁移及内膜的增殖也具有重要的作用[13]。
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3 MMP-2在冠状动脉粥样硬化性心脏病中的表达
MMPs是能够对细胞的外基质进行有效降解的一组蛋白酶，在对细胞外基质进行调节的动态平衡的过程中占据关键性位置。研究发现在易损斑块中MMPs表达和分泌增加，通过直接降解基质成分而削弱纤维帽的强度和破坏纤维帽结构，在动脉粥样硬化斑块不稳定的发生过程中发挥重要的作用MMP-2是该家族中的重要成员之一，主要由单核/巨噬细胞分泌合成。正常动脉壁组织中只存在少量明胶酶(MMP-2的表达，而在动脉粥硬化斑块内则可检出大量MM P-2表达[14]。不稳定斑块，其实质是指易损斑块(软斑及混合斑)含脂质较高，易破裂、出血及形成血栓，成为栓塞过程中栓子的重要来源。动脉粥样硬化也是慢性炎症逐步导致的结果，粥样硬化斑块中含有大量的炎性细胞及其表达产物。人的动脉斑块损伤部位均有MMPs(MMP-1， 2， 3， 7， 8，9， 12，14)的表达，活化状态下的MMPs促进纤维帽的降解，其结构基质成分含有胶原纤维跟弹力纤维，纤维帽的削弱，最终导致斑块的稳定性发生破坏。当受到外在触发条件下，斑块破裂，释放大量组织因子、激活血小板和凝血系统，形成血栓，导致心血管疾病[15]。
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4 MMP-2与冠状动脉粥样硬化性心脏病的基础研究
研究表明，在动物模型中，大鼠心肌梗死发生之后其心肌间质之中MMP-2含量显著提升，这是导致发生心室肌细胞重构及心功能不全的重要机制之一[16]。当动脉粥样硬化发生的时候，其MMP-2表达显著上调，并且原发性高血压也可导致血浆中MMP-2表达的提高[17]。通常MMP-2是通过酶原的形式位于动脉内-中膜之间，并且表达水平较低，血压高于正常时，有可能引起某个靶点激活，导致了MMP-2表达上调，从而导致部分携带某一种特定基因序列的原发性高血压患者出现AS。董超[18]等通过大鼠模型的研究显示，血府逐瘀方能抑制动脉粥样硬化的形成，其机制可能与其能下调动脉粥样硬化大鼠动脉粥样硬化组织内的MMP-2 的表达及升高TIMP-2 表达有关。
5 MMP-2与冠状动脉粥样硬化性心脏病的临床研究
唐其东[19]等以ELISA法分析了ACS患者动脉血浆中MMP-2的浓度水平。最终提示ACS患者血浆MMP-2水平较正常对照组明显升高，并且MMP-2与TIMP-2比值较正常对照组也明显升高。研究提示在ACS患者机体中，动脉粥样硬化斑块的演变进程跟血浆中MMP-2 ， TIMP-2的水平及MMP-2/TIMP-2比值高低程度及失衡程度有着密切关系;当MMP-2表达水平提高时，它对动脉ECM的降解有促进作用，进而致使动脉粥样硬化斑块当中的纤维帽逐渐变薄，引起斑块的稳定性降低而随之发生破裂;MMP-2水平，MMP-2/TIMP-2比值有可能将作为潜在的ACS患者早期进行有效诊断的生物学指标。, 百拇医药(郭俊林 张立)