难治性特发性血小板减少性紫癜的治疗进展(3)
5.2利妥昔单抗 利妥昔单抗是与抗CD20结合的抗体，其主要作用是特异性清除体内B淋巴细胞，从而抑制自身细胞免疫，减少血小板被破坏。日本学者Miyakawa Y等[17]给予26例难治性ITP患者利妥昔单抗375 mg/(m2·周)，以PLT≥50×109/L为标准，6个月后有8例(30.8%)患者达到标准，安慰剂组2%(P<0.05)。其多因素分析指出病程≥5.9年及ITP治疗次数≥3次是利妥昔单抗治疗失败的因子。Hammond WA[18]等将120例脾切除与102例使用妥昔单抗的ITP患者比较，以PLT≥30×109/L为标准，脾切除比妥昔单抗的5年缓解率高(53.57%∶14.96%，P<0.05)。再给予脾切除无效的27例患者利妥昔单抗治疗，2年缓解率69.48%。其中心提出脾切除和利妥昔单抗的顺序与患者缓解率相关，得出首先行脾切除再利妥昔单抗治疗比利妥昔单抗治疗再行脾切除的2年缓解率高(69.48%∶58.43%，P=0.3264)，值得更进一步的研究。
利妥昔单抗患者耐受性良好，其主要的不良反应为增加感染的风险，需要特别注意的是乙肝在我国较为普遍，使用利妥昔单抗可能引起活动性乙肝。如果患者免疫力低下，需要小剂量注射丙球蛋白预防感染。
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6研发中的难治性ITP药物新药的研发主要有以下途径：①阻断抗原提呈细胞与T细胞的传递;②阻断巨噬细胞Fc受体与血小板抗体Fc段结合;③阻断巨噬内信号传递;④促进巨核细胞释放更多血小板。
6.1阻断抗原提呈细胞与T细胞的传递 B淋巴细胞是最重要的抗原提呈细胞，在T、B细胞反应过程中CD40和CD154发挥着巨大作用。目前已经有两种CD154单克隆抗体(hu5c8、ruplizumab)进入临床Ⅰ期临床试验，使用于46例难治性ITP患者，达到PLT≥50×109/L的患者有24%(11/46)[19]。其主要的不良反应有皮肤潮红、头晕、消化道反应，血栓形成也是该类药物不良反应之一，因此已停止进一步的临床试验，正在进一步改善中。
此外，Ikchan[20]等以荧光标记CD40+、CD154+的T细胞，发现ITP患者该类型的T细胞表达量与健康人群无差异，且PLT≥50×109/L与小于该值的ITP患者的T细胞表达量上无差异，得出该途径不是ITP发病的主要机制，需要从另外的免疫失调途径寻找ITP患者的病因。所以，对于以上两种药物有待进一步的研究。
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抗CD20单克隆抗体(Veltuzumab)与利妥昔单抗有着相同的互补决定区。Liebman HA[21]等予以50例难治性ITP患者Veltuzumab治疗12周，46%(23/50)的患者得到緩解，完全缓解30%(15/50)、部分缓解16%(8/50)，治疗前有68%(34/50)存在一个或多个部位出血，治疗后下降至29%(12/42)。
6.2阻断巨噬细胞Fc受体与血小板抗体Fc段结合 血小板与抗体结合后，抗体表面的Fc段再与巨噬细胞FcR结合，是血小板被破坏的重要环节。Rozrolimupab是25种D免疫球蛋白，作用类似于D免疫球蛋白，且避免了病毒感染风险。61例Rozmlimupab多中心临床研究表明[22]，使用后62%患者血小板有增高。然而此药物有导致溶血性贫血的不良反应，25%的患者1周内血红蛋白下降25 g/L。SM101可封闭Fc段保护血小板，其作用类似于IVIg，SMl01在36例ITP患者中做了一个Ⅰ期临床研究，疗效显示3例最大剂量组的患者血小板均维持在50×109/L[23]。
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6.3阻断巨噬内信号传递 蛋白质络氨酸激酶Syk的激活是巨噬细胞启动的重要环节，一项美国的Ⅱ期临床试验包括了16例难治性ITP患者，使用Syk抑制剂R788，8例患者获得了持续缓解，4例患者短暂缓解，其主要的不良反应为消化道反应、肝酶升高、收缩压升高、乏力、显著的白细胞减少[24]。
6.4促进巨核细胞释放更多血小板 目前正在研究中的促血小板生成的药物中，E5501(Avatrombopag)最有可能取代罗米司亭和艾曲波帕。E5501是非肽类的TPO受体激动剂，与rhTPO的作用不同，两者可以联合使用。而且为不受食物影响的口服制剂。Bussel[25]等对64例慢性ITP患者予以口服E5501，分不同剂量组，以PLT≥50×109/L或者PLT升高≥20×109/L为标准，28 d后总共有53例(83%)得到缓解，20 mg组最佳。6个月的随访中，34例(53%)的患者获得持续缓解，在整个研究中没有患者因为严重的不良反应终止服药。该药在ITP治疗领域有较强的应用前景。
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7其他药物
难治性ITP使用目前一、二线药物及治疗仍不能达到PLT≥20×109/L，遵循非重叠药物毒性、调节免疫、减少血小板破坏，可考虑联合使用免疫抑制剂如硫唑嘌呤、环孢素A类药物、环磷酰胺、长春新碱等。Poudyal BS[26]等收治24例难治性ITP患者，予以硫唑嘌呤2 mg/(kg·d)联合艾曲波帕，90 d后有18例患者达到完全缓解。Choi PY[27]等以地塞米松、利妥昔单抗联合环孢霉素治疗20例ITP患者，6个月、12个月、24个月缓解率分别为60%、92%、76%。Faiz Anwer[28]等报道了1例经糖皮质激素、脾切除、罗米司亭、艾曲波帕、利妥昔单抗、长春新碱、硫唑嘌呤等治疗后仍未缓解，予以环玲酰胺联合艾曲波帕治疗后达到完全缓解。但对环玲酰胺治疗ITP的报道极少，仍需进一步验证。Stirnemann J[29]等对35例难治性ITP患者使用长春新碱，13 d内有86%的患者达到≥30×109/L，中位数为7 d，但仅有28%的患者能在1年内持续缓解。可见长春新碱在ITP紧急治疗中的前景。以上类型的药物因为存在继发感染、继发肿瘤、高血压及肝肾毒性的副作用，在使用上受到较大的限制。, http://www.100md.com(唐培渊 宋俊峰 秦克乐 王寻 阎雄)
利妥昔单抗患者耐受性良好，其主要的不良反应为增加感染的风险，需要特别注意的是乙肝在我国较为普遍，使用利妥昔单抗可能引起活动性乙肝。如果患者免疫力低下，需要小剂量注射丙球蛋白预防感染。
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6研发中的难治性ITP药物新药的研发主要有以下途径：①阻断抗原提呈细胞与T细胞的传递;②阻断巨噬细胞Fc受体与血小板抗体Fc段结合;③阻断巨噬内信号传递;④促进巨核细胞释放更多血小板。
6.1阻断抗原提呈细胞与T细胞的传递 B淋巴细胞是最重要的抗原提呈细胞，在T、B细胞反应过程中CD40和CD154发挥着巨大作用。目前已经有两种CD154单克隆抗体(hu5c8、ruplizumab)进入临床Ⅰ期临床试验，使用于46例难治性ITP患者，达到PLT≥50×109/L的患者有24%(11/46)[19]。其主要的不良反应有皮肤潮红、头晕、消化道反应，血栓形成也是该类药物不良反应之一，因此已停止进一步的临床试验，正在进一步改善中。
此外，Ikchan[20]等以荧光标记CD40+、CD154+的T细胞，发现ITP患者该类型的T细胞表达量与健康人群无差异，且PLT≥50×109/L与小于该值的ITP患者的T细胞表达量上无差异，得出该途径不是ITP发病的主要机制，需要从另外的免疫失调途径寻找ITP患者的病因。所以，对于以上两种药物有待进一步的研究。
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抗CD20单克隆抗体(Veltuzumab)与利妥昔单抗有着相同的互补决定区。Liebman HA[21]等予以50例难治性ITP患者Veltuzumab治疗12周，46%(23/50)的患者得到緩解，完全缓解30%(15/50)、部分缓解16%(8/50)，治疗前有68%(34/50)存在一个或多个部位出血，治疗后下降至29%(12/42)。
6.2阻断巨噬细胞Fc受体与血小板抗体Fc段结合 血小板与抗体结合后，抗体表面的Fc段再与巨噬细胞FcR结合，是血小板被破坏的重要环节。Rozrolimupab是25种D免疫球蛋白，作用类似于D免疫球蛋白，且避免了病毒感染风险。61例Rozmlimupab多中心临床研究表明[22]，使用后62%患者血小板有增高。然而此药物有导致溶血性贫血的不良反应，25%的患者1周内血红蛋白下降25 g/L。SM101可封闭Fc段保护血小板，其作用类似于IVIg，SMl01在36例ITP患者中做了一个Ⅰ期临床研究，疗效显示3例最大剂量组的患者血小板均维持在50×109/L[23]。
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6.3阻断巨噬内信号传递 蛋白质络氨酸激酶Syk的激活是巨噬细胞启动的重要环节，一项美国的Ⅱ期临床试验包括了16例难治性ITP患者，使用Syk抑制剂R788，8例患者获得了持续缓解，4例患者短暂缓解，其主要的不良反应为消化道反应、肝酶升高、收缩压升高、乏力、显著的白细胞减少[24]。
6.4促进巨核细胞释放更多血小板 目前正在研究中的促血小板生成的药物中，E5501(Avatrombopag)最有可能取代罗米司亭和艾曲波帕。E5501是非肽类的TPO受体激动剂，与rhTPO的作用不同，两者可以联合使用。而且为不受食物影响的口服制剂。Bussel[25]等对64例慢性ITP患者予以口服E5501，分不同剂量组，以PLT≥50×109/L或者PLT升高≥20×109/L为标准，28 d后总共有53例(83%)得到缓解，20 mg组最佳。6个月的随访中，34例(53%)的患者获得持续缓解，在整个研究中没有患者因为严重的不良反应终止服药。该药在ITP治疗领域有较强的应用前景。
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7其他药物
难治性ITP使用目前一、二线药物及治疗仍不能达到PLT≥20×109/L，遵循非重叠药物毒性、调节免疫、减少血小板破坏，可考虑联合使用免疫抑制剂如硫唑嘌呤、环孢素A类药物、环磷酰胺、长春新碱等。Poudyal BS[26]等收治24例难治性ITP患者，予以硫唑嘌呤2 mg/(kg·d)联合艾曲波帕，90 d后有18例患者达到完全缓解。Choi PY[27]等以地塞米松、利妥昔单抗联合环孢霉素治疗20例ITP患者，6个月、12个月、24个月缓解率分别为60%、92%、76%。Faiz Anwer[28]等报道了1例经糖皮质激素、脾切除、罗米司亭、艾曲波帕、利妥昔单抗、长春新碱、硫唑嘌呤等治疗后仍未缓解，予以环玲酰胺联合艾曲波帕治疗后达到完全缓解。但对环玲酰胺治疗ITP的报道极少，仍需进一步验证。Stirnemann J[29]等对35例难治性ITP患者使用长春新碱，13 d内有86%的患者达到≥30×109/L，中位数为7 d，但仅有28%的患者能在1年内持续缓解。可见长春新碱在ITP紧急治疗中的前景。以上类型的药物因为存在继发感染、继发肿瘤、高血压及肝肾毒性的副作用，在使用上受到较大的限制。, http://www.100md.com(唐培渊 宋俊峰 秦克乐 王寻 阎雄)