肝硬化患者应用特利加压素治疗期间发生低钠血症的现状研究(1)
摘 要：特利加压素已广泛被用于肝硬化合并食管胃底急性静脉曲张破裂出血及肝肾综合征的患者。然而，特利加压素可导致严重低钠血症，出现癫痫发作、渗透性脱髓鞘综合征及不可逆的神经系统并发症。本文着重述评肝硬化患者应用特利加压素治疗期间并发低钠血症的发生机制、发生率、相关危险因素、预后及处理方法。
关键词：门静脉高压；肝硬化；食管静脉曲张出血；肝肾综合征；低钠血症
中图分类号：R575.2 文献标识码：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.09.001
文章编号：1006-1959(2018)09-0001-03
特利加压素是血管加压素的前体药物，静脉注射后，在体内经氨基肽酶水解掉三个甘氨酰残基，缓慢地转换为有生物活性的赖氨酸加压素，主要作用于内脏循环动脉血管平滑肌V1受体，选择性收缩内脏血管，降低门静脉血流量及压力，从而起到控制食管胃底急性静脉曲张破裂出血(AVB)的作用[1-3]。此外，特利加压素也已广泛被用于治疗肝肾综合征(HRS)[4-6]。近年来，一些研究[7-10]发现，特利加压素治疗期间部分患者血清钠水平明显下降，甚至导致癫痫发作、渗透性脱髓鞘综合征及不可逆的神经系统并发症。本文旨在述评肝硬化患者应用特利加压素治疗期间并发低钠血症的研究现状。
, 百拇医药
1特利加压素导致低钠血症的发生机制
除作用于V1受体之外，特利加压素也可激活血管加压素V2受体，通过增加顶端质膜中的水通道蛋白-2水通道的数量，进而介导肾集合管对水的重吸收，最终可能导致稀释性低钠血症[13]。然而，这种激活血管加压素V2受体介导的抗利尿作用较弱，仅为其抗利尿作用的3%。
2特利加压素治疗期间低钠血症的发生率
不同研究中，患者的特征、低钠血症或血钠浓度降低的定义、特利加压素的适应症、使用方法、持续时间及剂量不同，低钠血症的发生率也不同。有关特利加压素治疗的随机对照试验中，低钠血症定义为血清钠浓度<130 mmol/L，发生率为0～6%[15-18]。
3特利加压素治疗期间低钠血症的危险因素
基线血清钠水平高和肝功能好，特利加压素治疗期间发生低钠血症的风险则更高。这可能与特利加压素治疗前肾血管加压素V2受体被占据的程度有关。失代偿期肝硬化患者和血清钠水平较低的患者，门脉压力可能更高，诱发内源性血管加压素释放增多，肾血管加压素V2受体可能被内源性血管加压素所占据。因此，在这些人群中，特利加压素对V2受体的激动作用以及抗利尿作用被削弱。相反，肝功能较好和血清钠水平正常的患者中，V2受体未被内源性血管加压素所占据，特利加压素会导致无溶质水分的重吸收[9， 10]。因此，肝功能差的患者在特利加压治疗期间发生低钠血症的风险较肝功能良好的患者更高。另外，特利加压素剂量及持续时间也可能影响低钠血症的发生[19]。
, 百拇医药
4特利加压素治疗期间并发低钠血症对患者预后的影响
Sola等[9]发现，特利加压素使用后，较基线血钠下降<5 mmol/L的患者院内死亡率为53%，较基线血钠下降5～10 mmol/L的患者院内死亡率为28%，较基线血钠下降>10 mmol/L的患者院内死亡率为10%(P<0.0016)。这些研究结果提示，特利加压素治疗期间血钠浓度变化与生存期呈负相关，发生低钠血症的患者与未发生低钠血症的患者相比，预后更好。也有研究表明[21]，特利加压素治疗期间发生低钠血症的患者肝功能更好，生存率更高。Kim等[8]也发现，发生低钠血症组的住院病死率显著低于未发生低钠血症组(6.8% vs 35.8%；P<0.001)。
5特利加压素治疗期间并发低钠血症的处理
5.1立即停用特利加压素 停用特利加压素2～5 d后，大多数患者血钠浓度可恢复至基线水平。Hyun等[22]报道了1例53岁AVB男性患者，基线血清钠水平为141 mmol/L，特利加压素治疗4 d后，下降至114 mmol/L。尽管使用高渗盐，低钠血症仍无法纠正。然而，停用特利加压素后的第2天，血清钠水平显著增加至正常范围。Dunwoodie等[23]报道了1例46岁AVB女性患者，内镜套扎后的26 h内接受特利加压素治疗，血清钠浓度从132 mmol/L降至115 mmol/L，患者出现强直性阵挛性发作，停用特利加压素治疗并给予0.9%生理盐水，12 h后血钠浓度恢复至基线水平。
, 百拇医药
5.2补充氯化钠溶液 失代偿期肝硬化患者在特利加压素治疗期间发生严重低钠血症，可用高渗盐水纠正，以防发生不可逆的神经系统并发症；但应避免过快纠正，以免渗透性脱髓鞘综合征所致严重危害。Sola等[9]的研究中，1例AVB患者在特利加压素治疗期48 h内血清钠浓度从135 mmol/L降至117 mmol/L，出现精神状态改变。特利加压素停药和给予高渗盐水后，精神状态恢复至正常。另1例AVB患者在特利加压素治疗后的24 h内血清钠浓度从130 mmol/L降至114 mmol/L，发生神经系统并发症及昏迷，并需行气管插管。尽管给予高渗盐水，神经系统并发症并未改善，患者因多器官衰竭而死亡。第3例AVB患者应用特利加压素治疗的第5天血清钠浓度从136 mmol/L降至109 mmol/L，发生渗透性脱髓鞘综合征，磁共振成像检查诊断为癫痫发作和意识丧失。停用特利加压素及给予高渗盐水24 h后，血清钠上升至128 mmol/L，3个月后患者神经系统完全恢复。
5.3限制液体 失代償期肝硬化患者应用特利加压素期间可能出现稀释性低钠血症，治疗上应严格限制液体入量，以免加重稀释性低钠血症。一旦发生低钠血症，合并腹水的失代偿期肝硬化患者应合理、规范使用利尿剂，谨慎穿刺抽放大量腹水。
5.4联用白蛋白 联合使用白蛋白可减少甚至改善低钠血症的发生。Sharma等报道[24]，47例AVB患者接受胃镜下套扎和特利加压素治疗(起始48 h给予2 mg/6 h，之后3 d给予1 mg/6 h)，并未发生严重低钠血症。其中，34例患者接受白蛋白治疗，特利加压素治疗2～5 d血钠水平反而较基线上升。, 百拇医药(祁兴顺 周新苗 许向波 郭晓钟)
关键词：门静脉高压；肝硬化；食管静脉曲张出血；肝肾综合征；低钠血症
中图分类号：R575.2 文献标识码：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.09.001
文章编号：1006-1959(2018)09-0001-03
特利加压素是血管加压素的前体药物，静脉注射后，在体内经氨基肽酶水解掉三个甘氨酰残基，缓慢地转换为有生物活性的赖氨酸加压素，主要作用于内脏循环动脉血管平滑肌V1受体，选择性收缩内脏血管，降低门静脉血流量及压力，从而起到控制食管胃底急性静脉曲张破裂出血(AVB)的作用[1-3]。此外，特利加压素也已广泛被用于治疗肝肾综合征(HRS)[4-6]。近年来，一些研究[7-10]发现，特利加压素治疗期间部分患者血清钠水平明显下降，甚至导致癫痫发作、渗透性脱髓鞘综合征及不可逆的神经系统并发症。本文旨在述评肝硬化患者应用特利加压素治疗期间并发低钠血症的研究现状。
, 百拇医药
1特利加压素导致低钠血症的发生机制
除作用于V1受体之外，特利加压素也可激活血管加压素V2受体，通过增加顶端质膜中的水通道蛋白-2水通道的数量，进而介导肾集合管对水的重吸收，最终可能导致稀释性低钠血症[13]。然而，这种激活血管加压素V2受体介导的抗利尿作用较弱，仅为其抗利尿作用的3%。
2特利加压素治疗期间低钠血症的发生率
不同研究中，患者的特征、低钠血症或血钠浓度降低的定义、特利加压素的适应症、使用方法、持续时间及剂量不同，低钠血症的发生率也不同。有关特利加压素治疗的随机对照试验中，低钠血症定义为血清钠浓度<130 mmol/L，发生率为0～6%[15-18]。
3特利加压素治疗期间低钠血症的危险因素
基线血清钠水平高和肝功能好，特利加压素治疗期间发生低钠血症的风险则更高。这可能与特利加压素治疗前肾血管加压素V2受体被占据的程度有关。失代偿期肝硬化患者和血清钠水平较低的患者，门脉压力可能更高，诱发内源性血管加压素释放增多，肾血管加压素V2受体可能被内源性血管加压素所占据。因此，在这些人群中，特利加压素对V2受体的激动作用以及抗利尿作用被削弱。相反，肝功能较好和血清钠水平正常的患者中，V2受体未被内源性血管加压素所占据，特利加压素会导致无溶质水分的重吸收[9， 10]。因此，肝功能差的患者在特利加压治疗期间发生低钠血症的风险较肝功能良好的患者更高。另外，特利加压素剂量及持续时间也可能影响低钠血症的发生[19]。
, 百拇医药
4特利加压素治疗期间并发低钠血症对患者预后的影响
Sola等[9]发现，特利加压素使用后，较基线血钠下降<5 mmol/L的患者院内死亡率为53%，较基线血钠下降5～10 mmol/L的患者院内死亡率为28%，较基线血钠下降>10 mmol/L的患者院内死亡率为10%(P<0.0016)。这些研究结果提示，特利加压素治疗期间血钠浓度变化与生存期呈负相关，发生低钠血症的患者与未发生低钠血症的患者相比，预后更好。也有研究表明[21]，特利加压素治疗期间发生低钠血症的患者肝功能更好，生存率更高。Kim等[8]也发现，发生低钠血症组的住院病死率显著低于未发生低钠血症组(6.8% vs 35.8%；P<0.001)。
5特利加压素治疗期间并发低钠血症的处理
5.1立即停用特利加压素 停用特利加压素2～5 d后，大多数患者血钠浓度可恢复至基线水平。Hyun等[22]报道了1例53岁AVB男性患者，基线血清钠水平为141 mmol/L，特利加压素治疗4 d后，下降至114 mmol/L。尽管使用高渗盐，低钠血症仍无法纠正。然而，停用特利加压素后的第2天，血清钠水平显著增加至正常范围。Dunwoodie等[23]报道了1例46岁AVB女性患者，内镜套扎后的26 h内接受特利加压素治疗，血清钠浓度从132 mmol/L降至115 mmol/L，患者出现强直性阵挛性发作，停用特利加压素治疗并给予0.9%生理盐水，12 h后血钠浓度恢复至基线水平。
, 百拇医药
5.2补充氯化钠溶液 失代偿期肝硬化患者在特利加压素治疗期间发生严重低钠血症，可用高渗盐水纠正，以防发生不可逆的神经系统并发症；但应避免过快纠正，以免渗透性脱髓鞘综合征所致严重危害。Sola等[9]的研究中，1例AVB患者在特利加压素治疗期48 h内血清钠浓度从135 mmol/L降至117 mmol/L，出现精神状态改变。特利加压素停药和给予高渗盐水后，精神状态恢复至正常。另1例AVB患者在特利加压素治疗后的24 h内血清钠浓度从130 mmol/L降至114 mmol/L，发生神经系统并发症及昏迷，并需行气管插管。尽管给予高渗盐水，神经系统并发症并未改善，患者因多器官衰竭而死亡。第3例AVB患者应用特利加压素治疗的第5天血清钠浓度从136 mmol/L降至109 mmol/L，发生渗透性脱髓鞘综合征，磁共振成像检查诊断为癫痫发作和意识丧失。停用特利加压素及给予高渗盐水24 h后，血清钠上升至128 mmol/L，3个月后患者神经系统完全恢复。
5.3限制液体 失代償期肝硬化患者应用特利加压素期间可能出现稀释性低钠血症，治疗上应严格限制液体入量，以免加重稀释性低钠血症。一旦发生低钠血症，合并腹水的失代偿期肝硬化患者应合理、规范使用利尿剂，谨慎穿刺抽放大量腹水。
5.4联用白蛋白 联合使用白蛋白可减少甚至改善低钠血症的发生。Sharma等报道[24]，47例AVB患者接受胃镜下套扎和特利加压素治疗(起始48 h给予2 mg/6 h，之后3 d给予1 mg/6 h)，并未发生严重低钠血症。其中，34例患者接受白蛋白治疗，特利加压素治疗2～5 d血钠水平反而较基线上升。, 百拇医药(祁兴顺 周新苗 许向波 郭晓钟)