心肌纤维化引发心房颤动的研究进展(1)
摘 要：以心肌纖维化为代表的心脏重构是心房颤动的发病机制之一，心肌成纤维细胞增殖及异常分泌细胞外基质与心肌纤维化有关。在AngⅡ的作用下，TGF-β1/Smad、PI3K/Akt等信号通路调控CFs增殖。KDM5A在心肌纤维化中的作用已成为研究热点。本文就AngⅡ参与信号通路的最新研究进展进行小结，为理解心肌纤维化在AF进程中的作用提供依据。
关键词：心房颤动；心肌纤维化；心脏重构
中图分类号：R542.23；R541.75 文献标识码：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.12.010
文章编号：1006-1959(2018)12-0028-04
Abstract：Cardiac remodeling represented by myocardial fibrosis is one of the pathogenesis of atrial fibrillation.Myocardial fibroblast proliferation and abnormal secretion of extracellular matrix are associated with myocardial fibrosis.Under the action of AngII，TGF-β1/Smad，PI3K/Akt and other signaling pathways regulate CFs proliferation.The role of KDM5A in myocardial fibrosis has become a research hotspot.This article summarizes the latest research progress of AngII involved in the signaling pathway，and provides a basis for understanding the role of myocardial fibrosis in the AF process.
, 百拇医药
Key words：Atrial fibrillation；Myocardial fibrosis；Cardiac remodeling
心房颤动(atrial fibrillation，AF)是心脏瓣膜病、冠心病、高血压等心血管疾病的常见并发症[1]。由AF引发的血栓形成、脑卒中、心力衰竭严重影响患者生存质量。为降低AF发病率，明确其发病机制是不可或缺的重要环节。心房重构、自主神经失调和离子通道异常活动等机制与AF发生有关。心脏成纤维细胞(cardiac fibroblasts，CFs)是心肌组织中数量最多的细胞类型，是参与心脏骨架结构形成的重要成分。当心脏受到病理刺激时，CFs开始增殖、分化为肌成纤维细胞，进而分泌细胞外基质(extracellular matrix，ECM)。在心肌纤维化进程中，ECM代谢失衡，促进心肌组织纤维化，引起心房重构。已有研究表明，血管紧张素Ⅱ(AngiotensinⅡ，AngⅡ)可促进CFs肥大增生和分泌胶原蛋白，进而参与心房重构[2]。PI3K/Akt信号通路调控心肌纤维化进展，与心脏重构密切相关。组蛋白去甲基化酶KDM5A在细胞核中广泛表达。近年来，因其参与调控细胞增殖、炎症反应而成为研究热点。KDM5A作为PI3K/Akt信号通路的下游蛋白，可因信号通路的抑制出现磷酸化，调控细胞增殖。那么，CFs中KDM5A是否受PI3K/Akt信号通路调控，促进CFs分泌ECM，影响心肌纤维化，参与AF的发生发展？本文就AngⅡ在心肌纤维化进程中的作用、PI3K/Akt信号通路以及KDM5A与心肌纤维化的相关性进行综述。
, 百拇医药
1 AngⅡ在心肌纤维化过程中的作用
以心肌组织纤维化为特点的心房重构，是引发AF的重要机制之一。心肌细胞、心脏成纤维细胞和肌纤维细胞共同参与组成心房组织，通过AngⅡ、转化生长因子β1(transforming growth factor-β1，TGF-β1)等细胞因子调节，维持抗纤维化和促纤维化之间的平衡。在高血压、心脏瓣膜病、冠心病等疾病中，AngⅡ及TGF-β1这两种细胞因子作用于心肌细胞，引起心肌细胞肥大、凋亡[3]。此外，CFs受到AngⅡ，TGF-β1刺激时，可分化为肌纤维细胞，使得分泌ECM的能力得到增强。过度分泌的ECM得不到有效降解，将堆积在细胞周围，造成心房组织纤维化，引起心肌细胞的电机械活动障碍。
作为终末分化细胞，心肌细胞在心肌肥厚时主要表现为细胞肥大。CFs具有潜在较强分裂能力，受到AngⅡ刺激时，合成分泌ECM、Ⅰ型和Ⅲ型胶原纤维[4]。因此，CFs在心脏间质纤维化中具有更重要的作用。心肌间质处于不断分泌和降解的平衡状态，这种平衡受复杂的细胞生长因子网络所调控。AngⅡ打破细胞生长因子网络平衡，促进胶原合成，降低胶原酶的活性，导致心肌纤维化[5]。
AngⅡ主要有两种受体亚型，AT1R(AngⅡ type 1 receptor)和AT2R(AngⅡ type 2 receptor)。AngⅡ与AT1R结合后，可引起血管收缩、心脏重构、血管重构、细胞肥大、细胞凋亡、纤维化、缺血再灌注损伤等病理生理效果。与AT2R结合时，AngⅡ能够促进胚胎发育、抗纤维化、细胞凋亡、血管扩张、心肌保护、胶原合成[6]。在敲除AT2R基因的实验动物中发现胶原沉积减少、心脏破裂等现象，说明AT2R与成纤维细胞分泌合成胶原密切相关[7]。与心肌细胞相比，CFs具有更多AT1R和AT2R，并且在细胞膜、细胞浆、细胞核膜上均有分布。进一步研究发现，CFs细胞核内AT1R和AT2R分别与核内Ca2+活动、NO释放有关，且细胞核内AngⅡ信号能够调节CFs增殖和胶原分泌[8]。, 百拇医药(姜亦瑶 王凯 施超)
关键词：心房颤动；心肌纤维化；心脏重构
中图分类号：R542.23；R541.75 文献标识码：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.12.010
文章编号：1006-1959(2018)12-0028-04
Abstract：Cardiac remodeling represented by myocardial fibrosis is one of the pathogenesis of atrial fibrillation.Myocardial fibroblast proliferation and abnormal secretion of extracellular matrix are associated with myocardial fibrosis.Under the action of AngII，TGF-β1/Smad，PI3K/Akt and other signaling pathways regulate CFs proliferation.The role of KDM5A in myocardial fibrosis has become a research hotspot.This article summarizes the latest research progress of AngII involved in the signaling pathway，and provides a basis for understanding the role of myocardial fibrosis in the AF process.
, 百拇医药
Key words：Atrial fibrillation；Myocardial fibrosis；Cardiac remodeling
心房颤动(atrial fibrillation，AF)是心脏瓣膜病、冠心病、高血压等心血管疾病的常见并发症[1]。由AF引发的血栓形成、脑卒中、心力衰竭严重影响患者生存质量。为降低AF发病率，明确其发病机制是不可或缺的重要环节。心房重构、自主神经失调和离子通道异常活动等机制与AF发生有关。心脏成纤维细胞(cardiac fibroblasts，CFs)是心肌组织中数量最多的细胞类型，是参与心脏骨架结构形成的重要成分。当心脏受到病理刺激时，CFs开始增殖、分化为肌成纤维细胞，进而分泌细胞外基质(extracellular matrix，ECM)。在心肌纤维化进程中，ECM代谢失衡，促进心肌组织纤维化，引起心房重构。已有研究表明，血管紧张素Ⅱ(AngiotensinⅡ，AngⅡ)可促进CFs肥大增生和分泌胶原蛋白，进而参与心房重构[2]。PI3K/Akt信号通路调控心肌纤维化进展，与心脏重构密切相关。组蛋白去甲基化酶KDM5A在细胞核中广泛表达。近年来，因其参与调控细胞增殖、炎症反应而成为研究热点。KDM5A作为PI3K/Akt信号通路的下游蛋白，可因信号通路的抑制出现磷酸化，调控细胞增殖。那么，CFs中KDM5A是否受PI3K/Akt信号通路调控，促进CFs分泌ECM，影响心肌纤维化，参与AF的发生发展？本文就AngⅡ在心肌纤维化进程中的作用、PI3K/Akt信号通路以及KDM5A与心肌纤维化的相关性进行综述。
, 百拇医药
1 AngⅡ在心肌纤维化过程中的作用
以心肌组织纤维化为特点的心房重构，是引发AF的重要机制之一。心肌细胞、心脏成纤维细胞和肌纤维细胞共同参与组成心房组织，通过AngⅡ、转化生长因子β1(transforming growth factor-β1，TGF-β1)等细胞因子调节，维持抗纤维化和促纤维化之间的平衡。在高血压、心脏瓣膜病、冠心病等疾病中，AngⅡ及TGF-β1这两种细胞因子作用于心肌细胞，引起心肌细胞肥大、凋亡[3]。此外，CFs受到AngⅡ，TGF-β1刺激时，可分化为肌纤维细胞，使得分泌ECM的能力得到增强。过度分泌的ECM得不到有效降解，将堆积在细胞周围，造成心房组织纤维化，引起心肌细胞的电机械活动障碍。
作为终末分化细胞，心肌细胞在心肌肥厚时主要表现为细胞肥大。CFs具有潜在较强分裂能力，受到AngⅡ刺激时，合成分泌ECM、Ⅰ型和Ⅲ型胶原纤维[4]。因此，CFs在心脏间质纤维化中具有更重要的作用。心肌间质处于不断分泌和降解的平衡状态，这种平衡受复杂的细胞生长因子网络所调控。AngⅡ打破细胞生长因子网络平衡，促进胶原合成，降低胶原酶的活性，导致心肌纤维化[5]。
AngⅡ主要有两种受体亚型，AT1R(AngⅡ type 1 receptor)和AT2R(AngⅡ type 2 receptor)。AngⅡ与AT1R结合后，可引起血管收缩、心脏重构、血管重构、细胞肥大、细胞凋亡、纤维化、缺血再灌注损伤等病理生理效果。与AT2R结合时，AngⅡ能够促进胚胎发育、抗纤维化、细胞凋亡、血管扩张、心肌保护、胶原合成[6]。在敲除AT2R基因的实验动物中发现胶原沉积减少、心脏破裂等现象，说明AT2R与成纤维细胞分泌合成胶原密切相关[7]。与心肌细胞相比，CFs具有更多AT1R和AT2R，并且在细胞膜、细胞浆、细胞核膜上均有分布。进一步研究发现，CFs细胞核内AT1R和AT2R分别与核内Ca2+活动、NO释放有关，且细胞核内AngⅡ信号能够调节CFs增殖和胶原分泌[8]。, 百拇医药(姜亦瑶 王凯 施超)